2020年4月27日，多維海拓第1013期
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作者：劉佳 裘誠
一
皰疹病毒概述
皰疹病毒（HV）是一組有包膜的雙鏈DNA病毒，已發(fā)現(xiàn)有8種可引起人類感染，根據(jù)生物學和基因的特性，可分為3個亞型，分別為“α型”、“β型”和 “γ型”。其中，“α型皰疹病毒”包括單純皰疹病毒（HSV-1、HSV-2）和水痘帶狀皰疹病毒（VZV）。HSV感染是人類最常見的疾病，研究發(fā)現(xiàn)，60%~95%的人一生中至少會感染一次HSV。HSV-1感染部位通常在口腔或口周，而 HSV-2 常引起生殖器感染， VZV 是導致水痘和帶狀皰疹的原因。“β型皰疹病毒”則包括巨細胞病毒（CMV）、人類皰疹6型和7型（HHV6、 HHV7））。CMV在免疫功能不全或低下者中感染概率高，文獻報道CMV在肝移植術后感染率達50%以上；γ型皰疹病毒包括EB病毒和卡波西肉瘤伴隨的皰疹病毒。EB病毒感染口腔上皮細胞并大量增殖，與鼻咽癌、兒童淋巴瘤的發(fā)生密切相關。
皰疹病毒分類
目前抗皰疹病毒藥物主要有核苷類似物和焦磷酸鹽類似物兩大類，作用機制單一，目標靶點均是 DNA 聚合酶。
據(jù)Grand View Research數(shù)據(jù)，2018年全球抗病毒藥物市場規(guī)模約為564億美元，國內約200億元。抗皰疹病毒藥物以“洛韋”類核苷類似物為主，包括阿糖胞苷和阿糖腺苷，其中膦甲酸鈉是唯一的非核苷類似物抗皰疹病毒品種。近幾年醫(yī)院抗皰疹病毒藥物市場規(guī)模整體保持穩(wěn)定，對應在售藥物市場規(guī)模約在20億元左右。
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人巨細胞病毒(HCMV)
1.1 病毒簡介
人巨細胞皰疹病毒（HCMV）是一種常見的DNA皰疹病毒，屬于β-HHV族。感染的細胞腫大，并具有巨大的核內包涵體。在發(fā)生首次感染后，病毒會終身潛伏。當個體免疫低下時，病毒活化，轉為病毒性感染。研究表示，HCMV在人類血清中的陽性率是30%-97%。免疫功能正常的人群在感染HCMV后，通常表現(xiàn)為短時間的發(fā)熱或無癥狀。此后HCMV會在患者體內的多種細胞中呈終身潛伏狀態(tài)，使攜帶者成為易感人群。此外，接受器官移植術的患者發(fā)生HCMV感染的概率遠高于正常人群。
1.2 病毒的傳播方式及感染情況
歐洲、北美洲和中國都是HCMV高發(fā)區(qū)。在美國，血清陽性率在青少年中約為40％，在成年人中約為60％至90％。
一般，HCMV的感染方式有 “原發(fā)性巨細胞病毒感染”、“潛伏期感染”和“病毒重新激活感染”三種。
（1）原發(fā)性巨細胞病毒感染主要包括兩類：血清感染者的首次感染,可能發(fā)生在兒童期，青春期或成年期;先天性巨細胞病毒感染,主要是指患有巨細胞病毒感染的孕婦可以將病毒傳播給胎兒。這類感染通常發(fā)生在原發(fā)感染中，但也可能發(fā)生在第二種菌株的重新激活或再感染中,先天性巨細胞病毒感染可導致早產(chǎn)并導致出生缺陷，包括小頭畸形，聽力和視力喪失，智力障礙和癲癇發(fā)作。
（2）潛伏期感染主要是指巨細胞病毒可建立終生潛伏期，免疫功能正常的人無臨床癥狀。
（3）病毒重新激活感染主要指的是在重新激活免疫功能低下的患者中發(fā)生的潛伏感染。這類感染通常會導致肺炎，視網(wǎng)膜炎，腸炎，腦病和多發(fā)性神經(jīng)根病，嚴重時會威脅患者生命；或多發(fā)于器官移植患者、干細胞移植患者中。
1.3 流行病學分析
HCMV會在多種細胞中呈現(xiàn)潛伏狀態(tài)，并在宿主免疫狀態(tài)降低時再次活化，病毒攜帶者成為易感人群。一般來說，接受器官移植術的患者處于免疫抑制狀態(tài)，術后感染HCMV 的概率遠遠高于正常人。從歷史上看，在接受干細胞移植的患者中，HCMV感染大多會導致為肺炎，發(fā)生概率為10％-40％，并且發(fā)病后，致死率可達約70%。目前，在美國研究所幾項隨機預防試驗的安慰劑對照組中，巨細胞病毒病的發(fā)生率為2-3％，在實際操作中為5％-10％。
HCMV主要有4大適應癥：造血干細胞移植（HSCT）感染、接受器官移植（SOT）感染、HIV交叉感染、新生兒先天性感染及孕婦圍產(chǎn)期感染，這些適應癥患者病情較為嚴重，需要按照診療指南進行一定療程的標準化治療，也是該類抗病毒藥物的主要消費人群。
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單純皰疹病毒(HSV)
2.1 HSV簡介
單純皰疹病毒（HSV）經(jīng)口腔、呼吸道、生殖道黏膜進入機體。醫(yī)學上一般將單純皰疹病毒分為兩類：1型單純皰疹病毒（HSV-1）和2型單純皰疹病毒（HSV-2)。HSV-1皰疹病毒的感染主要發(fā)生在口鼻周圍，在高燒后口周長的水皰。HSV-2皰疹病毒主要侵犯生殖器、肛周，它是引起性病的主要病原體，癥狀表現(xiàn)為生殖器皰疹。HSV-2皰疹病毒感染的癥狀除了在皮膚黏膜交界處出現(xiàn)皮疹、小水皰外，患處會有發(fā)癢、灼熱或刺痛的感覺，該病毒通過性接觸和直接親密接觸傳播。
2.2 病毒的傳播方式及感染情況
一般情況下， HSV-1感染多發(fā)生在患者的兒童期，且這種感染可能會延續(xù)終生。絕大多數(shù)的HSV-1感染癥狀表現(xiàn)為口腔皰疹，也有少部分HSV-1感染表現(xiàn)為生殖器皰疹。HSV-2大多通過性行為傳播，從而造成生殖器皰疹，也有部分在分娩期間從母親傳給嬰兒。
HSV-2也是全球分布的，根據(jù)WHO數(shù)據(jù)，2012年全世界約有4.17億人受到感染。據(jù)估計，HSV-2感染的流行率在非洲最高（31.5%），美洲次之（14.4%）。新獲得感染的患者多數(shù)為青少年，但病毒感染也隨著年齡有所上升。流行病學資料表明，約30%-90%的居民血清中有抗HSV抗體——這說明30%-90%的人曾經(jīng)發(fā)生過或者正在發(fā)生單純皰疹病毒感染。據(jù)估計，全球有37億50歲以下的人（67%）罹患I型單純皰疹病毒感染；有4.17億15-49歲的人（11%）罹患II型單純皰疹病毒感染，在中國感染HSV-1型皰疹病毒比率在65%以上。據(jù)WHO估計，全球每年新發(fā)皰疹病毒病例為2000萬人，美國每年約有30萬~50萬新病例發(fā)生，累計患病人數(shù)3000萬例。在中國，感染HSV-1型皰疹病毒比率在65%以上，而我國生殖器皰疹感染人群至少有4500萬人。
2.3 流行病學分析
HSV感染無處不在，感染風險沒有季節(jié)性變化。HSV唯一的天然宿主是人類，并且主要傳播方式是粘膜皮膚表面之間的直接接觸。所有受感染的人都伴隨著潛伏感染并經(jīng)歷反復感染，這些感染可能是有癥狀的或可能未被識別，因此具有周期性傳染性，這也有助于解釋HSV的廣泛流行。
HSV-1和HSV-2具有在任何解剖部位引起初始感染的能力，但它們引起復發(fā)感染的能力不同。HSV-1更有可能導致復發(fā)性口腔感染，而HSV-2更有可能導致復發(fā)性生殖器感染。合并HSV的感染主要有6大適應癥，分別是：反復發(fā)作者（6次/年）、SOC耐藥者、HIV合并感染、失明性角膜炎、病毒性腦膜炎、新生兒母嬰感染，這些適應癥患者病情較為嚴重，需要按照診療指南進行一定療程的標準化治療，也是該類抗病毒藥物在醫(yī)院市場的主要消費人群。
二
治療方式及藥物
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HCMV的治療
1.1 HCMV治療策略
各移植中心預防HCMV感染的方案不盡相同，且不同SOT受者間亦存在明顯差異，通常采用普遍性預防 (universal prophylaxis) 或搶先治療(pre-emptive therapy) 策略。前者是在移植后一個特定時期（通常是3個月內）對所有HCMV感染高危患者進行抗病毒預防；后者則是在實驗室檢查結果陽性或臨床跡象表明存在早期HCMV復制（如特定的病毒載量）的情況下實施抗病毒治療，其目的是防止無癥狀HCMV感染向HCMV病進展。如果能建立規(guī)范的病毒監(jiān)測預警標準，搶先治療無疑是最佳選擇。但在目前尚無可靠標準的情況下，鑒于HCMV感染的多重危害性，應對高危受者選擇普遍性預防。
a. 普遍性預防
對于高危受者（尤其是HCMV D+/R-者），普遍性預防通常利大于弊。普遍性預防最常用的藥物是更昔洛韋靜脈滴注和纈更昔洛韋口服。腎移植受者還可選擇伐昔洛韋。心、肺移植受者可選擇免疫球蛋白聯(lián)合抗病毒藥物。
移植術后存在HCMV感染風險的SOT受者應接受普遍性預防。口服纈更昔洛韋是成年SOT受者普遍性預防優(yōu)先選用藥物，但對于肝移植受者宜謹慎使用。替代方案包括靜脈滴注更昔洛韋 、口服更昔洛韋及伐昔洛韋（僅用于腎移植受者）等。靜脈注射用免疫球蛋臼 (intravenous immunoglobulin, IVIG) 和HCMV特異性免疫球蛋白 (IgG) 用于心、肺移植受者和小腸移植受者的輔助性預防。
普遍性預防方案在移植后10日內即開始。用藥時間參考供、受者HCMV感染風險分層及移植類型。對于接受HCMV陰性輸血或去白細胞輸血治療的低危 (HCMV D-/R-）受者，可以不采用普遍性預防。
b. 搶先治療
采用搶先治療方案需要定期進行實驗室檢查，監(jiān)測HCMV病毒血癥，在明確HCMV病毒復制時立即開始進行抗病毒治療。對于HCMV D+/R-的極高風險受者和肺移植受者，搶先治療效果可能不及普遍性預防。
1.2HCMV的治療方案及藥物
a. HCMV病治療的一線推薦方案
HCMV病治療的一線抗病毒藥物為靜脈滴注更昔洛韋。初始劑量為5 mg/kg , 每日2次；治療2-3周或 DNA轉陰、臨床癥狀好轉后，劑量可減半或序貫給予口服纈更昔洛韋。中重度患者可酌情減少免疫抑制劑用量。
b. 更昔洛韋耐藥性HCMV感染治療
由于SOT術后HCMV感染的防治廣泛采用更昔洛韋，致使對更昔洛韋耐藥的HCMV越來越普遍。常用于確定更昔洛韋耐藥性的檢測方法有2種，即病毒耐藥表型和基因型檢測。HCMV基因突變是病毒耐藥的基礎機制。使用更昔洛韋或纈更昔洛韋較長療程后仍發(fā)生HCMV病或HCMV DNA定量檢測滴度不下降者，以及標準更昔洛韋治療無效的HCMV病患者應高度懷疑更昔洛韋耐藥，應對其進行HCMV基因型檢測，其準確性優(yōu)于耐藥表型檢測。對發(fā)生HCMV耐藥的患者減少免疫抑制劑的用量，可將鈣神經(jīng)蛋白抑制劑(calcineurin inhibitor, CNI)類藥物換為西羅莫司，也可將霉酚酸類藥物換為咪唑立賓。HCMV耐藥的經(jīng)驗性治療包括加大靜脈滴注更昔洛韋劑量（增至10mg/kg, 每日2次）或聯(lián)用全效劑量膦甲酸鈉。具體治療參考HCMV基因型檢測結果，必要時可選擇西多福韋。HCMV特異性IgG可作為抗病毒治療的輔助用藥。
表1：更昔洛韋治療劑量與維持/預防劑量
表2：纈更昔洛韋治療劑量與維持/預防劑量
表3：伐昔洛韋預防劑量
注：伐昔洛韋用于腎臟移植患者，且不推薦用于搶先治療
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HSV的治療
主要為抗病毒治療，分為間歇療法和長期抑制療法兩種。對于亞臨床HSV激活的患者，可根據(jù)具體情況，特別是患者自身需求，予以合理的抗病毒治療。
a. 間歇治療
即發(fā)作時給予抗病毒藥物。推薦在出現(xiàn)前驅癥狀或皮損出現(xiàn)24h內開始用藥，可選擇的方案包括：口服阿昔洛韋200mg，每日5次，共5天；或阿昔洛韋400mg，每日3次，共5天；或伐昔洛韋500mg，每日2次，共5天；或伐昔洛韋300mg，每日2次，共7天；或泛昔洛韋250mg，每日3次，共5天。對于初發(fā)性生殖器皰疹，治療劑量不變，療程延長至10天。
b. 長期抑制治療
對于發(fā)作頻繁的患者，可推薦長期抑制療法，療程視患者需求和療效而定，多主張6個月或更長時間。目前尚無證據(jù)表明，長期抑制療法可阻止停藥后復發(fā)。可選擇的方案包括：口服阿昔洛韋400mg，每日2次；或伐昔洛韋500mg，每日1次。
c. 特殊人群的治療
- 新生兒皰疹：新生兒發(fā)生HSV感染，特別是播散性感染，應早期靜脈給予抗病毒治療，如阿昔洛韋(每次5mg/kg)，每8小時1次。
- 妊娠皰疹：孕婦使用抗病毒治療應權衡利弊，需患者知情同意。可選擇的藥物包括阿昔洛韋和伐昔洛韋，兩者均無致畸證據(jù)。初發(fā)生殖器皰疹的孕婦，建議口服阿昔洛韋400mg，每天3次，有嚴重并發(fā)癥可能危及生命者應靜脈滴注阿昔洛韋。
- 合并HIV感染者：與普通人群感染治療策略相同。對發(fā)作次數(shù)頻繁者更主張長期抑制療法，但應關注耐藥性。
表4：間歇治療用藥劑量
表5：長期抑制治療用藥劑量
表6：特殊人群的治療治療用藥劑量
三
市場分析和競品展示
1
HCMV市場分析
1.1 目前用藥情況及市場規(guī)模
表7：中國臨床可選藥物
表8：HCMV新藥全球研發(fā)情況
現(xiàn)有HCMV感染療法副作用較大，無法滿足相當部分臨床需求（如骨髓移植、孕婦、新生兒及嬰幼兒）。
目前治療方案存在諸多問題，市場亟需全新作用機制的新型HCMV藥物。HCMV唯一新藥PREVYMI (Letermovir) 僅在國外上市，價格昂貴，口服片劑：$195（每天）；注射劑 ：$270（每天）。口服100天花費$19,500 (約14萬人民幣），或注射 $27,000 (約19萬人民幣）。
HCMV感染對免疫缺陷及低下的高危人群危害極大，市場總患者約為120萬人左右：(1)骨髓移植：截止2019年，國內累計移植患者人數(shù)約有9000人，年增速約為13.57%，到2025年患者將達到1.9萬人左右。(2)器官移植：我國每年約有30萬人需要移植器官，其中2017、2018年成功完成移植人數(shù)分別約為1.6萬人、2萬人，增速約為25%，到2025年預計成功移植患者將達到9.5萬人左右。(3)孕婦和新生兒感染：我國2025年新出生人數(shù)約為1800萬人，先天性感染率約0.64%，孕婦HCMV感染率約為3.5%，2025年總感染人數(shù)將達到約74.5萬人。(4)HIV合并感染率：2025年我國感染HIV人數(shù)預計將達到100萬人，HIV和HCMV合并感染占34%，市場總患者將達到34萬人。最后，根據(jù)各適應癥一線治療率、耐藥率、末端滲透率計算，在研藥物2025年國內醫(yī)院市場目標患者約為25.7萬人。
1.2 競品分析
默沙東
2012年默沙東和AiCuris共同宣布，他們已經(jīng)為AiCuris簽訂了獨家的全球許可協(xié)議新型針對人類巨細胞病毒（HCMV）的研究藥物組合，其中包括來特莫韋爾（AIC246），這是一種口服，晚期抗病毒藥物，正在研究中用于治療和預防移植受者的HCMV感染。Letermovir（AIC246）是用于預防和治療HCMV感染的每日口服研究性候選藥物。它是衍生自新型化學類別（喹唑啉）的潛在潛在同類藥物中的一個，被設計用來抑制HCMV病毒末端酶。2012年4月，AiCuris宣布了一項隨機，安慰劑對照的IIb期臨床試驗，評估Letermovir在HCMV血清反應陽性同種異體人類血液前體細胞受體（骨髓移植患者）中的安全性和有效性，符合所有主要療效終點。Letermovir已在歐盟和美國獲得“孤兒藥”資質，并被授予快速通道稱號。
輝諾醫(yī)藥
輝諾生物醫(yī)藥科技公司是國內極少數(shù)擁有中國獨家(First In China)IND及臨床階段資產(chǎn)的生物技術公司。
其在研的治療HCMV藥物是安全、高效的HCMV末端酶抑制劑，能通過抑制病毒DNA基因組的切割和包裝來阻斷病毒的復制，是目前國內唯一的非核苷類HCMV特異性小分子抑制劑。該藥品安全窗大(200倍)，且有效性強。在體內外藥效學試驗中，活性均優(yōu)于Letermovir，更優(yōu)于SOC更昔洛韋（GCV），預測的抗病毒性會優(yōu)于Letermovir和更昔洛韋（SOC），是目前國內唯一的非核苷類HCMV特異性小分子抑制劑。輝諾已經(jīng)完成該藥的IND申報及臨床I期的準備工作，預計2020年Q2啟動I期臨床，2021年進入II期臨床。
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HSV市場分析
2.1 目前用藥情況及市場規(guī)模
目前國內治療方案多用“洛韋類”藥物，根據(jù)米內網(wǎng)數(shù)據(jù)，2018年阿昔洛韋在中國公立醫(yī)療機構的銷售額為2.08億元,占片劑的29.32%，但其作用機制單一（均為聚合酶抑制劑），具有耐藥性、高腎毒性、骨髓抑制等問題,所以目前治療方案具有局限性。同時，國外新作用機制藥物未上市：AiCuris公司的Pritelivir (BAY-57-1293, AIC316) 是一種解旋酶引物酶抑制劑，對HSV-12具有強抗病毒作用。
醫(yī)院市場主要適應癥患者數(shù)量約為314萬人左右：(1)反復發(fā)作者：我國2018年反復發(fā)作者約有72萬人；(2)反復耐藥者：2018年免疫功能低下耐藥性患者人次約為18.2萬人；(3)HIV合并感染：我國2025年HIV合并感染者約有21萬人；(4)感染性角膜炎：以美國患病率計算，預計我國2025年獲單純皰疹病毒性角膜炎患者約有200萬人；(5)病毒性腦膜炎：預計我國2025年獲單純皰疹病毒性腦膜炎患者約有1.4萬人 (6)新生兒母嬰感染：預計我國2025年新生兒感染HSV患者約有9000人。最后，根據(jù)各適應癥一線治療率、耐藥率、末端滲透率計算，HSV治療新藥國內醫(yī)院市場目標患者在2025年約為25.7萬人。
表9：中國臨床可選藥物
2.2 競品分析
GSK
阿昔洛韋于1974被 Wellcome Research Laboratories的 Howard Schaffer和 Lilia Beauchamp發(fā)現(xiàn)，1982年首次以藥品形式出現(xiàn)，以商品名 ZOVIRAX銷售。阿昔洛韋為一種合成的嘌呤核苷類似物。主要用于單純皰疹病毒所致的各種感染，可用于初發(fā)或復發(fā)性皮膚、粘膜，外生殖器感染及免疫缺陷者發(fā)生的HSV感染。為治療HSV腦炎的首選藥物，減少發(fā)病率及降低死亡率均優(yōu)于阿糖腺苷。還可用于帶狀皰疹，BB病毒，及免疫缺陷者并發(fā)水痘等感染。
羅氏
更昔洛韋，由瑞士藥品巨頭羅氏公司開發(fā)，可以Cytovene / Cymevene或前藥Valcyte（纈更昔洛韋）的形式獲得。更昔洛韋、纈更昔洛韋是皰疹病毒家族成員的有效抑制劑。該藥物已被系統(tǒng)地用于治療HSV。另一方面，局部更昔洛韋已被證明與阿昔洛韋一樣安全有效，可治療皰疹上皮性角膜炎。此外，局部應用更昔洛韋局部應用后可在角膜和房水中達到治療水平。多項臨床試驗表明，局部用更昔洛韋0.15％眼用凝膠劑可安全有效地治療和預防皰疹上皮性疾病。
AiCuris
AiCuris公司成立于2006年，是拜耳（Bayer）的子公司，專注于發(fā)現(xiàn)和開發(fā)針對傳染病的藥物。2017年，AiCuris被美國食品和藥物管理局（FDA）授予pritelivir的快速通道指定，用于治療免疫力低下的成年人對阿昔洛韋耐藥的粘膜皮膚HSV感染。
輝諾醫(yī)藥
其HSV在研藥物是安全、高效的HSV解螺旋引物酶抑制劑，能通過抑制病毒DNA復制過程中的解旋作用來阻斷病毒復制，該藥物有望成為國內唯一(First In China)，全球潛在同類最佳(Best In Class)新一代治療HSV-12感染的一類藥物，IND申報工作預期將于2020年上半年完成，國內I期臨床試驗及FDA IND申報也將于2020年后半年啟動。
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