▎藥明康德內容團隊編輯根據美國約翰-霍普金斯大學（Johns Hopkins University）的統計，全球確診COVID-19患者數已經超過500萬人，接近33萬人因此失去了生命。COVID-19之所以傳播廣泛，一個重要的原因是在感染者沒有或只有輕微癥狀的時候就能夠傳播病毒。而它導致患者死亡的一個重要原因是所謂的“細胞因子風暴”。這指的是在新冠肺炎患者體內出現不受控制的過度炎癥反應，它可以造成肺部和其它重要器官的損傷。那么，是什么原因導致了新冠肺炎患者在感染初期呼吸道中的病毒水平迅速升高，在重癥患者中又會出現的過度炎癥反應？日前在頂尖科學期刊《細胞》上的一篇研究發現了新冠病毒與流感病毒，以及SARS病毒（SARS-CoV-1）在調控人體免疫反應方面的一個獨特之處。這項研究的通訊作者之一，西奈山伊坎醫學院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的病毒學家Benjamin tenOever教授說：“我研究病毒20多年來沒見到過這種情況。”這一發現，不但可能解釋新冠肺炎患者出現細胞因子風暴的原因，而且指出治療新冠肺炎患者的潛在策略。

消滅病毒的組合拳

解讀這項研究還要從人體對病毒入侵的免疫反應說起。當病毒感染細胞并且在細胞中繁殖時，會觸發細胞的預警系統。這些預警系統通過識別在細胞中出現的外來RNA片段，啟動免疫系統的細胞免疫應答。細胞的先天免疫應答包括兩個部分，第一個部分是分泌干擾素（interferon，IFN），包括I型干擾素（IFN-I）和III型干擾素（IFN-III）。這些細胞因子會刺激一系列干擾素刺激基因（ISGs）的表達。這一信號通路的主要作用是抑制病毒的復制和增生。另一條部分是通過分泌趨化因子，招募身體中其它部位的白細胞增援參加與病毒的戰斗。這兩個部分可以說是先天免疫系統抗擊病毒入侵的組合拳，干擾素在病毒感染初期起到延緩病毒增殖的作用，而趨化因子招集的“后備隊”能夠幫助徹底消滅病毒。為了對抗免疫系統的防御機制，病毒也進化出了不同的應對方法。很多病毒自身的基因組中，就攜帶著同時抑制干擾素生成和趨化因子分泌的基因，從而減弱細胞對病毒入侵的免疫反應。而在這項研究中，研究人員發現，新冠病毒在抑制細胞免疫反應方面與眾不同，流感病毒和SARS病毒會同時抑制干擾素和趨化因子兩條通路，而新冠病毒在抑制干擾素信號通路的同時，并沒有抑制趨化因子介導的信號通路。

藥明康德內容團隊制圖

不平衡的細胞免疫反應

研究人員總共在4種不同模型中檢測新冠病毒感染和其它呼吸道病毒感染造成的基因表達變化，它們分別是體外細胞培養模型，雪貂新冠病毒感染模型，去世新冠病毒感染者的肺部組織，和新冠病毒感染者的血清樣本。在所有模型中，他們發現新冠病毒激發的基因表達有共同的特征：IFN-I和IFN-III激發的基因表達水平很低，然而多種趨化因子（包括CCL2， CCL8，IL-6等）的表達水平持續升高。這種不平衡的免疫反應意味著在感染初期，由于干擾素表達缺失，新冠病毒的復制并沒有得到抑制，導致大量病毒的產生，這些病毒在破壞肺部組織的同時，又會吸引更多促炎癥的白細胞遷移到肺部。這可能是細胞因子風暴產生，以及新冠肺炎患者出現急性呼吸窘迫綜合征的重要原因。

▲這一研究的圖示摘要（圖片來源：參考資料[1]）

新冠病毒抑制干擾素通路的機制

日前在預印本bioRxiv上發布的一項研究為新冠病毒如何有效抑制干擾素通路提供了線索。在這項研究中，日本的研究團隊發現，新冠病毒基因組中的ORF3b基因與SARS病毒不同。新冠病毒的ORF3b基因上出現的一個突變讓它們能夠生成一個更短的ORF3b蛋白，然而這一只有22個氨基酸的蛋白抑制I型干擾素的效力比SARS病毒的ORF3b蛋白更強。

這些研究綜合起來，表明新冠病毒具有比SARS病毒更強的抑制干擾素信號通路的能力。這讓它們能夠在感染早期迅速增殖，這與在新冠肺炎患者中很早就能觀察到高水平的病毒相一致。這不但增強了感染者傳染其它人的風險，而且會激發更強的炎癥反應。而新冠病毒不抑制趨化因子反應的獨特特征可以說為炎癥反應“火上澆油”，讓細胞因子風暴成為導致重癥新冠肺炎患者死亡的重要原因。那么，這些研究結果能否為開發治療方法提供思路呢？

抗炎癥藥物和干擾素在治療新冠肺炎方面的潛力

《細胞》上發表的研究的作者表示，由于過激的炎癥反應是COVID-19的重要特征，應該聚焦于探索已經獲批的抗炎癥和免疫調節藥物在治療COVID-19患者的作用。這一思路正在臨床試驗中接受檢驗，包括IL-6抑制劑，JAK抑制劑等多種抗炎癥藥物治療重癥COVID-19患者的療效目前在多項臨床試驗中接受評估。而新冠病毒抑制干擾素生成的能力意味著在感染早期使用干擾素可能是防止患者病情惡化的有效策略之一。研究人員在體外實驗中已經證明干擾素能夠有效抑制新冠病毒的復制。日前在《柳葉刀》上發表的一項臨床研究中，中國香港的研究團隊發現，早期使用洛匹那韋/利托那韋+利巴韋林+干擾素β-1b的三聯療法，與洛匹那韋/利托那韋相比，顯著加快了病毒核酸檢測轉陰和癥狀改善，縮短了住院時間。研究人員在報告中指出以干擾素β-1b為基礎的雙重抗病毒療法值得進一步研究。在COVID-19疫情爆發初期，阻礙疫情響應的一個重要原因是我們對新冠病毒知道得太少了。隨著科學家們對新冠病毒研究的進一步深入，我們期待這些從基礎研究中獲得的洞見能夠轉化為更有效的預防和治療方法。

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參考資料：

[1] Blanco-Melo, et al., (2020). Imbalanced Host Response to SARS-CoV-2 Drives Development of COVID-19. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.026.

[2] ‘It’s something I have never seen’: How the Covid-19 virus hijacks cells. Retrieved May 21, 2020, from https://www.statnews.com/2020/05/21/coronavirus-hijacks-cells-in-unique-ways/

[3] Konno et al., (2020). SARS-CoV-2 ORF3b is a potent interferon antagonist whose activity is further increased by a naturally occurring elongation variant. bioRxiv, https://doi.org/10.1101/2020.05.11.088179

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