三代藥物最早在T790M突變陽性的患者中C位出道，隨后又進軍一線治療，拿下19del和21L858R突變這兩個最常見的突變類型。那么，T790M突變陰性的患者，是否有機會使用三代藥物呢？近期發表于Lung Cancer雜志的TREM研究發現，即使T790M突變陰性，患者接受奧希替尼仍然可以獲得接近半年的PFS。這項研究顛覆了筆者的認識，并圍觀了這篇文章，發現既往已經有了三代藥物治療T790M陰性并有獲益的報道，筆者對這些研究進行整理，和讀者共享。
作者：醫者仁心本文為作者授權醫脈通發布，未經授權請勿轉載。臨床研究數據
AURA1研究中1，入組了61例T790M突變陰性的患者并觀察到了奧希替尼在這部分患者中的輕度療效。患者整體的ORR為21%，PFS為2.8個月，但需要注意的是，AURA1研究是劑量爬坡試驗，其中有20例患者接受的治療劑量低于當前推薦的標準80mg劑量。近兩年，三代藥物的研發進入第二個井噴時代，去年，陸續有多款三代藥物的劑量爬坡及隊列擴展研究數據發布。在Nazartinib (EGF816，一款新型三代EGFR-TKI類藥物)的I期研究中2，同樣納入11例T790M突變陰性的患者，結果發現，3例患者療效評估為PR，5例患者療效評估為SD，整體ORR和DCR分別為27.3%和72.7%。去年12月份，Lancet Oncology雜志公布了另外一款三代藥物——Lazertinib的1-2期臨床研究3。在劑量爬坡階段，共納入19例T790M突變陰性的患者，這部分患者的ORR為37% (獨立評審委員會評估)。盡管T790M突變陽性患者展示了更好的PFS (9.7個月)，但T790M突變陰性的患者PFS也達到了5.4個月。潛在的機制
為什么T790M突變陰性的患者接受三代藥物治療有效呢？筆者認為可能和以下幾個原因有關系：1.較低的突變豐度。可能這部分患者本身攜帶T790M突變，但由于T790M突變的豐度很低，常規敏感度的檢測方法難以識別，因此導致假陽性結果的出現，這也解釋了患者雖然有效，但療效普遍在6個月以內；2.液體活檢的局限性。由于二次活檢本身固有的局限性，液體活檢是一個很好的替代，但液體活檢的敏感性只有60%左右，同樣有可能造成假陽性結果；3、腫瘤異質性。不同的取材部位，患者基因突變狀態不同，導致假陽性結果的出現。進一步思考
讀到這里，可能讀者會有一個問題，既然TREM研究發現，即使T790M突變的患者接受奧希替尼治療的ORR及PFS和化療相差無幾，考慮到奧希替尼更好的安全性，是否可以跳過化療，優先選擇奧希替尼呢？筆者認為這種做法可能欠妥。首先，奧希替尼目前在T790M突變陰性患者的后線治療并沒有獲得適應癥，這種超適應癥用藥存在很大風險；其次，盡管在TREM研究中數據非常漂亮，但既往研究數據并不完全支持這一結論；最后，TREM研究只是一個單臂的小樣本研究，并沒有在這部分患者中和化療進行頭對頭的比較，因此，這一信息只能是探索性的。既然如此，那這項研究的意義在哪里呢？筆者認為，對于T790M突變陰性的患者，當無標準治療可用時，在充分知情同意的情況下，可以作為一個治療選擇進行嘗試。參考文獻：1.J?nne PA et al. N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1689-99.2.Tan DS et al. Lancet Respir Med. 2020 Jan 15. pii: S2213-2600(19)30267-X.3.Ahn MJ et al. Lancet Oncol. 2019 Dec;20(12):1681-1690.4.Eide IJZ et al. Lung Cancer. 2020 May;143:27-35.