文/藥瘋

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近日，施一公院士參與創立并擔任科學顧問的諾誠健華，旗下重磅抗癌新藥ICP-723獲批臨床，為國內為數不多的二代泛TRK小分子抑制劑！諾誠健華憑借其軟硬件條件的得天獨厚，產品管線自然受業內所關注。那么，泛TRK小分子抑制劑有什么特點？全球關注度如何？且往下看。

適應癥“不需要考慮腫瘤的發生部位”

一個新藥獲批上市，適應癥的范圍直接影響到品種在市場中的發揮，故大部分藥物在獲批上市后，還會繼續做不同適應癥的臨床，以達適應癥最大化，從而搶奪更多的市場份額。2018年，FDA批準上市的首個泛癌種靶向藥拉羅替尼（Larotrectinib，LOXO-101），適應癥范圍不在圈定為某某癌種（如xx實體瘤、或是經xx化療后的xx癌種等），而是“用于治療具有NTRK基因融合的成人和兒童局部晚期或轉移性實體瘤，而不需要考慮腫瘤的發生部位”。進一步，新英格蘭醫學雜志發表的3項安全性和有效性臨床研究結果顯示，對于年齡為4個月-76歲的患者，針對17種不同癌癥（對于TRK融合陽性）治療總體有效率高達75％，且71％的有效患者在治療一年后仍持續應答。

圖1：NTRK融合在成人和小兒腫瘤中的分布（來源：https://doi.org/10.1038/s41571-018-0113-0）“靶點-通路”工作模式/發現歷程NTRK，即神經營養因子受體酪氨酸激酶（NeuroTrophin Receptor Kinase），由高度同源性的激酶TRK-A、TRK-B、TRK-C組成，屬于NTRK基因編碼。神經營養因子與TRK蛋白質結合后可誘導受體二聚體化、磷酸化并激活下游PI3K、RAS/MAPK/ERK和PLC-γ的信號級聯通路。TRK信號通路的改變，包括基因融合、蛋白過度表達或單核苷酸改變，已經被發現是許多腫瘤的致病原因，特別是NTRK基因的融合，為目前最明確的致癌原因。

圖2：TRK下游信號通路（來源：Chin J Clin Oncol 2019. Vol. 46. No. 11）TRK融合癌發生在NTRK基因與無關基因融合突變時，產生變異的TRK蛋白，這些變異的TRK融合蛋白持續活躍，觸發持續性信號級聯，成為TRK融合癌患者腫瘤擴散和生長的主要驅動因子，而且它并不局限于某些類型的細胞或組織，可發生在身體的任何部位。

圖3：NTRK融合的激活機制（來源：https://doi.org/10.1038/ s41571-018-0113-0）2017年5月，《Nat Med》雜志發表文章，一項大規模、前瞻性的臨床測序研究，他們對1萬多名晚期癌癥患者，接近300多種腫瘤進行基因二代測序檢測，同時收集這些患者的臨床信息，其中NTRK1融合10例，非小細胞肺癌占0.13%，且均為肺腺癌，融合伙伴P2RY8和VANGL2各1例；結直腸癌占0.31%，融合伙伴均為LMNA；膽囊癌占0.41%，融合伙伴為LMNA；黑色素瘤占0.57%，融合伙伴DDR2和GON4L各1例；軟組織腫瘤占0.23%，融合伙伴為LMNA，原發灶未明腫瘤1例，融合伙伴為IRF2BP2。NTRK3融合13例，結直腸癌占0.10%，融合伙伴為ETV6；胰腺癌占0.41%，融合伙伴均為ETV6；甲狀腺癌占1.77%，融合伙伴均為ETV6；涎腺腫瘤占4.81%，融合伙伴均為ETV6；膠質瘤占0.19%，融合伙伴為ZNF710。

圖4：TRK信號傳導的生物學和治療目標有關的關鍵進展（來源：https://doi.org/10.1038/ s41571-018-0113-0）

首個NTRK上市藥物“拉羅替尼”2018年，首個NTRK抑制劑拉羅替尼獲批上市，最初的研發公司為Array BioPharma，后由Loxo Oncology和拜耳合作開發。2015年9月，該化合物因治療軟組織肉瘤獲得FDA孤兒藥認定；2016年6月，FDA批準其實體腫瘤（轉移性疾病，不能手術/不可切除，二線治療或更高）突破性療法；2017年5月，FDA認定其為治療TRK陽性的實體瘤的孤兒藥；2018年5月美國FDA授予優先審評資格；后一經上市，可謂燃遍了腫瘤界！作為可口服的選擇性TRK激酶抑制劑，其在體外和體內腫瘤模型中，對TRK蛋白激活的細胞或TRK蛋白過表達的細胞均顯示出抗腫瘤活性，且與腫瘤類型無關。3個多中心、開放標簽、單組的臨床試驗，數據表明拉羅替尼對具有NTRK基因融合的不同類型實體瘤患者治療總有效率為75%，其中完全緩解率為22%，部分緩解率為53%；73%的患者緩解時間在6個月以上，39%的患者緩解時間可持續一年以上。在2018年歐洲腫瘤醫學會議上，Loxo Oncology公布的拉羅替尼治療TRK融合癌患者的最新臨床資料中，新報告的67例TRK融合患者總緩解率為81%，其中部分緩解率為63%，完全緩解率為17%，顯示出良好的抗腫瘤活性。

圖5：拉羅替尼分子結構+藥代數據（來源：Chin J Clin Oncol 2019. Vol. 46. No. 11+European Journal of Medicinal Chemistry 175 (2019) 129e148）同為第一代藥物的Entrectinib2019年獲批

在首個NTRK抑制劑拉羅替尼上市后，2019年同為第一代NTRK抑制劑的Entrectinib（開發公司為羅氏與中外制藥），先后獲得日本PMDA及美國FDA的批準上市，適應癥為“用于轉移性ROS1陽性NSCLC患者和治療NTRK融合陽性局部晚期或轉移性實體瘤成人及兒童患者”。

圖6：Entrectinib與TRKA結合的X射線晶體結構及兩個上市藥物的對比（來源：PDB數據庫+doi:10.1093/annonc/mdz282）

NTRK在研藥物管線

當前，除Larotrectinib和Entrectinib獲批上市外，全球小分子化藥已有超過40個候選進入到臨床開發階段；其中，處于III期臨床的品種相對不多，主要為Lestaurtinib（開發公司為協和發酵麒麟Cephalon），相對值得關注。而國內對于該方向藥物的開發，葆元生物從日本第一三共制藥獲得了DS-6051（已進入臨床II期）的全球開發權，于國內企業而言，進展較快。而進入到臨床I期的品種，除上述獲批臨床的諾誠健華醫藥科技的ICP-723外，還有貝達藥業的BPI-28592、成都先導的HG-030、正大天晴的TQB-3558。

表1 NTRK部分相關藥物信息

參考文獻：1. Nature Reviews Clinical Oncology. https://doi.org/10.1038/ s41571-018-0113-0

2. Nature Reviews Drug Discovery .Published online 28 Dec 2018

3. The Journal of Molecular Diagnostics, Vol. 21, No. 4, July 2019. doi.org/10.1016/j.jmoldx.2019.03.008

4. Nature Reviews Clinical Oncology Published online 13 Mar 2018; doi:10.1038/nrclinonc.2018.40

5. Annals of Oncology 30 (Supplement 8): viii23–viii30, 2019. doi:10.1093/annonc/mdz282

6.Seminars in Oncology 47 (2020) 73–84. https://doi.org/10.1053/j.seminoncol.2020.02.009

7.European Journal of Medicinal Chemistry 175 (2019) 129e148. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.04

8.Chin J Clin Oncol 2019. Vol. 46. No. 11.

9.FDA數據/CNKI數據/藥渡數據

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