導語：“加強版”雞尾酒療法關鍵點在哪里？

香港大學，hk015月8日，香港大學著名微生物學、流行病學家袁國勇教授及其團隊在《柳葉刀》上發表最新一項研究顯示，輕度至中度癥狀新冠肺炎患者采用干擾素β-1b、蛋白酶抑制劑洛匹那韋/利托那韋（LPV/r，商品名：克力芝）以及廣譜抗病毒藥物利巴韋林三種抗病毒藥物聯合治療后平均7日內，患者的鼻咽拭子樣本已再無檢測出病毒，抑制病毒的效果較單獨用蛋白酶抑制劑洛匹那韋/利托那韋患者的平均12日更快，住院時間亦減少了5.5日。Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir–ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial，Published Online May 8, 2020 https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)31042-4袁國勇團隊開展的這項研究屬于前瞻性、隨機多中心的二期臨床試驗（ClinicalTrials ID: NCT04276688），主要驗證這三種藥物聯合治療在新冠患者的療效和安全性。該研究從2020年2月10日至3月20日在香港六家醫院收治的患者中招募了127例新冠肺炎患者，其中86例被隨機分配給三聯抗病毒治療組和41例被分配到對照組。聯合治療組每12小時洛匹那韋/利托那韋（400mg / 100mg）和利巴韋林（400mg）的三聯組合，并注射三劑量干擾素β-1b 1ml（800萬國際單位），對照組則每12小時一次單獨使用洛匹那韋/利托那韋。臨床試驗患者招募情況三聯治療組與對照組的臨床、病毒載量和細胞因子概況及伴隨治療這是首次在新冠肺炎入院患者中采用干擾素beta-1b、洛匹那韋/利托那韋及利巴韋林三聯治療與單藥洛匹那韋/利托那韋相比的隨機對照試驗。采用三聯治療后8天大部分患者臨床樣本結果顯示，該療法能夠有效抑制（包括鼻咽）中的病毒載量、咽喉唾液、口咽后唾液和糞便，所需時間明顯短于對照組。三聯治療組在臨床顯著改善，并在4天內完全緩解了癥狀，相比對照組則需要8天，并能有效抑制IL-6水平。三聯治療組的鼻咽拭子轉陰中位時間為7天[IQR 5-11]），而對照組時間為12天[8-15]），風險比（HR）為4·37 [95％CI 1·86-10·24]，p = 0·001）。聯合治療組與對照隨著時間的推移結果（A）國家早期預警評分2（National Early Warning Score 2，NEWS2）；（二）鼻咽拭子病毒載量；（三）口咽后唾液病毒載量；（四）咽拭子病毒載量；（五）糞便病毒載量；（F）血清IL-6細胞因子濃度（前60名入組患者）。袁國勇團隊在文章中寫道，采用早期的三聯抗病毒治療在緩解癥狀方面是安全的，治療過程中雖出現不良事件包括輕微自限性胃腸道不良反應的腹瀉和惡心，只有一名對照組的患者在試驗期間出現嚴重肝功能異常中止了治療，但兩組之間無顯著差異，這些不良反應停藥即可解決，臨床試驗期間患者未出現死亡事件。在療效方面優于單獨使用洛匹那韋/利托那韋，能夠縮短新冠肺炎輕度至中度患者的新冠病毒轉陰和住院時間。文章也特別指出，未來以干擾素β-1b聯合雙重抗病毒骨干藥物的臨床研究值得探討。N Engl J Med 2020;382:1787-99. DOI: 10.1056/NEJMoa2001282關于該藥物組合治療新冠重癥患者的研究，不得不提及中國學者曹彬等在3月19日《新英格蘭醫學》發表的研究：洛匹那韋/利托那韋組合治療重癥新冠肺炎（COVID-19）成人住院患者的臨床試驗，該試驗結果顯示在重癥新冠肺炎成人住院患者中，與標準治療相比，研究團隊未觀察到洛匹那韋-利托那韋治療有益。在至臨床狀況改善的時間方面，洛匹那韋-利托那韋治療與常規治療無差異（臨床改善的風險比，1.24；95%置信區間[CI]，0.90~1.72）。洛匹那韋-利托那韋組和常規治療組的28日死亡率相似（19.2%vs. 25.0%；差異，-5.8個百分點；95% CI，-17.3~5.7）。事實上，早在2003年SARS暴發時，香港大學袁國勇團隊就采用了該雞尾酒療法中的三種抗病毒藥物的蛋白酶抑制劑洛匹那韋/利托那韋及利巴韋林組合，他們發現該組合能有效減少呼吸衰竭及死亡率。Chan JF, Yao Y, Yeung ML, et al. Treatment With Lopinavir/Ritonavir or Interferon-β1b Improves Outcome of MERS-CoV Infection in a Nonhuman Primate Model of Common Marmoset. J Infect Dis. 2015;212(12):1904‐1913. doi:10.1093/infdis/jiv392其團隊在另外一項采用干擾素在中東呼吸綜合癥的普通狨 (Common marmoset)動物研究發現，干擾素β-1b有助減少病毒載量及改善肺部疾病。干擾素β-1b，用于治療多發性硬化癥（MS）過往醫學界擔憂采取干擾素有可能會引起免疫風暴，嚴重可致命。《柳葉刀》這項研究中有52名患者注射干擾素，臨床狀況及病理數據均較對照組好，或意味著干擾素是雞尾酒療法的關鍵，值得再深入研究。The Jakarta Post

“雞尾酒療法”至今仍被廣泛地應用于抗HIV 治療第一線，可以使HIV/AIDS 病人生存20 多年，并降低高危人群中HIV 的傳播風險。袁國勇團隊發布的最新臨床試驗結果令人鼓舞，顯示雞尾酒療法似乎相當安全，可迅速抑制患者體內的病毒量，并且能夠有效緩解患者癥狀還能有效縮短病毒傳播期，這可極大的降低公眾及醫護人員所面臨的感染風險。

其團隊也指出，目前發表的2期試驗結果中并未涵蓋新冠重癥患者，未來還需要開展3期臨床試驗以驗證三聯組合或單獨使用干擾素β-1b的可靠臨床有效性。來源：梅斯醫學

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