What？用華法林抗凝治療導致血栓形成？我沒聽錯吧！

作者：劉嚴

單位：清華大學玉泉醫院

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雖然新型抗凝藥物的問世徹底顛覆了華法林在口服抗凝藥物中的霸主地位，但在中國，它仍舊是一種價廉物美的抗凝藥物。在臨床實踐中，華法林在治療初始時出現的促凝血效應經常被忽略，可能會導致血栓性疾病新發或加重。

閑言少敘，先上病例

患者男性，55歲，因左側肢體無力到急診室就診，既往陣發性房顫病史，正在服用阿司匹林、氯吡格雷、降壓及降脂藥物治療。初始NIHSS評分為14分（面癱1，凝視2，視野2，上肢3，下肢3，構音障礙1和對消征2）。

CT平掃和CT血管造影檢查顯示：右側大腦中動脈M1段閉塞。立即給予tPA溶栓治療，所有癥狀在5小時內好轉。MR血管造影顯示閉塞段完全再通（圖1）。梗死后第1天，冠脈CT血管造影顯示LAA存在1.5 cm（1.57 mL）的血栓（圖2）。

圖1 患者入院時CT檢查（NIHSS 14）

圖2 初始CCTA檢查（血栓體積1.57ml）

tPA治療后24小時，開始華法林治療，考慮到出血風險，選用緩啟動方案（3 mg/日）抗凝治療。抗凝治療的第8天，患者INR值為1.7，左側肢體無力的癥狀再次出現（圖3），患者接受了血管內治療。利用Solitaire支架系統，患者血管實現再通，回收支架取出20 mm長的深紅色血栓（圖4）。

圖3 華法林抗凝治療后癥狀復發（INR 1.7）

圖4 介入治療前后造影圖像對比（取出深紅色血栓長度22mm）

術后3小時，患者癥狀完全恢復。復查冠脈CT血管造影提示LAA中血栓大小增加到2.7 cm（2.88 ml）（圖5）。在華法林治療早期，測量蛋白C水平為30％（正常范圍80％～160％），蛋白S水平為37％（正常范圍52％～136％），其他實驗室結果在正常范圍內。

圖5 復查CCTA影像（血栓體積2.88 ml）

華法林應用早期的促凝效應：

不容小覷

2017年發表于Stroke上的一項研究納入了22669例開始服用華法林的患者，并配對了22669例未服用華法林的患者（對照組）；研究發現，開始服用華法林后缺血性卒中的風險會有短暫（前30天內）升高，不過隨后會降低。

華法林抗凝的機制為抑制維生素K依賴性凝血因子II、VII、IX、X的活化，達到延長機體凝血時間而發揮抗凝作用（圖6）。凝血酶原的半衰期約為72小時,因此口服華法林至少需要3天時間，體內原有的凝血酶原水平才會明顯減低，這時候華法林才會真正發揮抗凝作用。

圖6 華法林對于凝血系統的作用

除了抑制凝血因子，華法林對蛋白C和蛋白S也起到抑制作用（圖6）。蛋白C和蛋白S均為依賴維生素K在肝臟合成的血漿蛋白，可在凝血酶作用下轉變為具有抗凝活性的活化蛋白，通過滅活特殊的凝血因子（因子V和VIII），抑制凝血酶激活物形成，發揮抗凝作用，相當于踩下了“凝血瀑布”的剎車。如果沒有足夠的蛋白C和蛋白S或它們沒有發揮正常的功能，血栓的形成將不受抑制，可能會導致凝血過度。

在華法林治療早期可以觀察到矛盾的促凝血效應，從其作用機制上似乎是合理的。雖然華法林阻斷凝血因子II、VII、IX和X的激活，但它也使蛋白C和蛋白S兩種內源性抗凝劑失活。由于蛋白C和蛋白S的半衰期較短（6~8小時），與凝血因子相比，華法林在初始應用時更快地降低蛋白C和蛋白S水平。所以在開始治療時，華法林表現出的并不是抗凝作用，而是增加凝血傾向，可導致大面積血栓形成。

而肝素或非維生素K拮抗劑，如抑制凝血因子II的達比加群，抑制凝血因子X的阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班都不作用于蛋白C和蛋白S（圖6）。這就是開始華法林治療時考慮用肝素橋接治療，而新型抗凝藥物不需要橋接治療的原因。

如何降低華法林早期促凝作用帶來的風險？

臨床上，對華法林初始治療時具有促凝效應早有認識，因此在制定抗凝方案時會在華法林發揮有效抗凝作用前，采用肝素橋接治療來抵抗促凝作用。

但有些醫生對此不太注意，往往覺得聯合應用肝素和華法林可能導致巨大的出血風險，特別是在溶栓治療后。結果可能出現肺栓塞在取栓后數天，發現大量新發血栓，其原因就是因為僅用低劑量華法林抗凝治療，未發揮有效的抗凝作用，反而導致用藥初始階段呈高凝狀態，加重病情。

一般的做法為，先通過評估患者風險確定為華法林治療的適應證，比如評估卒中風險、出血風險、跌倒風險、患者依從性、教育水平等。臨床可采用評分系統來協助評估，如利用CHADS 2評分確定房顫患者是否適合華法林治療。

在確定適應證后，根據患者病情設置華法林抗凝的目標值以及治療時間，通常認為華法林最佳的抗凝強度為INR 2.0～3.0。在華法林初始治療時與低分子肝素聯用，檢測INR值升高至2.0以上后，再治療1~2天，然后停用低分子肝素。一般低分子肝素用藥時間至少為3~5天。

華法林的治療與監測

美國胸科醫師學會抗栓治療與血栓預防指南第9版（ACCP9）建議，對于較為健康的門診患者，華法林初始劑量10 mg，2天后根據INR調整劑量。但我國人群的平均華法林劑量低于西方人，一般患者的維持劑量大約為3 mg。

因此，2013年發布的《華法林抗凝治療中國專家共識》給出華法林的起始用藥建議：

1. 為了減少過度抗凝的情況，通常不建議給予負荷劑量。治療不緊急（如慢性房顫）而在門診用藥時，由于院外監測不方便，為保證安全性，也不建議給負荷劑量。

2. 建議中國人的初始劑量為1～3 mg（國內華法林主要的劑型為2.5 mg和3 mg），可在2～4周達到目標范圍。

3. 某些患者如老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風險患者，初始劑量可適當降低。

4. 如果需要快速抗凝，如VTE急性期治療，給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應用5天以上，即在給予肝素的第1天或第2天即給予華法林，并調整劑量，當INR達到目標范圍并持續2天以上時，停用普通肝素或低分子肝素。

在華法林治療過程中，需監測INR，監測頻率建議：

1. 住院患者口服華法林2～3 天后開始每日或隔日監測INR，直到INR達到治療目標并維持至少2天。此后，根據INR結果的穩定性數天至1周監測1次，根據情況可延長，出院后可每4周監測1次。

2. 門診患者劑量穩定前應數天至每周監測1次，當INR穩定后，可以每4周監測1次。如果需整劑量，應重復前面所述的監測頻率直到INR再次穩定。

華法林在應用過程中應謹慎調整劑量：

1. 如果INR連續測得結果位于目標范圍之外再開始調整劑量，一次升高或降低可以不急于改變劑量而應尋找原因。

2. 華法林劑量調整幅度較小時，可以采用計算每周劑量，比調整每日劑量更為精確。

3. INR如超過目標范圍，可升高或降低原劑量的5％~20％，調整劑量后注意加強監測。

4. 如INR一直穩定，偶爾波動且幅度不超過INR目標范圍上下0.5，可不必調整劑量，酌情復查INR（可數天或1～2周）。

在國外，華法林起始治療采用年齡校正方案（表1），將患者按照年齡分層，根據INR值給予不同的起始治療劑量。在INR達標后，需要繼續監測INR變化，對劑量進行調整（表2）。

表1 華法林起始治療的年齡校正方案

表2 維持INR 2.0~3.0 的華法林劑量調整

短時期，臨床上仍將廣泛應用華法林，嚴格遵守指南或共識推薦的治療方案可以提高患者臨床獲益，治療期間的密切監測可以減少患者臨床風險。千萬不要舍棄橋接治療，直接抗凝治療，以避免不良事件的發生。

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