晚飯時間到了，爸爸帕特里克·沃德（Patrick Ward）為7歲的女兒特別拿出了一個盤子，“想吃點土豆泥還是玉米？”他問道。
“多來點玉米吧?！迸畠簞趥悾↙auren）回答說。
帕特里克開始按計算器。“50除以1.75，是28克。”他自言自語道，一邊將精心數出的玉米粒放到一臺電子秤上稱量。
雖然她的兄弟姐妹可以在盤子中裝滿食物，但是勞倫只能吃幾種蔬菜。雖然沃德家庭中的其它人可以吃雞鴨魚肉，勞倫只能吃由特定植物做成的餅，其中的成分需要精確到“克“的計量單位?！懊刻焱砩衔覀兙拖裨谏蠑祵W課。”帕特里克說。
對于沃德一家和很多苯丙酮尿癥（PKU）患者的家庭來說，這種數學練習是他們日常生活的一部分。勞倫體內編碼苯丙氨酸羥化酶（PAH）的基因出現突變，這些突變導致PAH不能分解苯丙氨酸，這是構建蛋白質的20種天然氨基酸之一。
如果勞倫吃了太多蛋白質，高水平的苯丙氨酸會在她的大腦中積累，導致她不能清晰思考，時間長了，會造成嚴重的認知障礙。PKU患者早早就向奶制品、雞蛋、肉等高蛋白食物“告別”，而很多基于面粉的食物（例如面條、面包）也可能含有太多蛋白質。因此，勞倫的父母每餐都需要精心計算她用餐的分量。
曾經，一生小心翼翼地服用特定飲食是PKU患者唯一的選擇。然而得益于醫藥科學的發展，如今這些患者已經擁有兩款FDA批準的療法，而且多家生物技術公司在使用不同策略開發治療，甚至治愈PKU的療法。如果它們獲得成功，或許有一天沃德一家將不需要再計算晚餐中的蛋白質成分。
被遺忘的疾病
PKU早在上世紀30年代就被發現，在1953年，飲食對這一疾病的重要影響被確認。雖然這是一種罕見的遺傳病，但是它的嚴重后果讓對PKU的篩查成為嬰兒出生之后的一項必要程序。在嬰兒出生后2-7天，他們會通過足跟取血，檢測體內苯丙氨酸水平是否正常?；加蠵KU的嬰兒會馬上換為食用特定飲食。
雖然這一疾病已經有不短的歷史，而且導致疾病的遺傳缺陷在70年代已經被發現，但是治療PKU的藥物研發過程卻充滿挑戰。很多人認為，PKU的療法已經有了，只要服用特定的低蛋白飲食就可以控制PKU的癥狀。然而，美國國家PKU聯盟（National PKU Alliance）的一份調查表明，60%成人患者和25%兒童患者的PKU水平得不到控制。導致他們出現“大腦短路“的癥狀，對于很多患者來說，焦慮和注意力無法集中是常見的現象，他們很難維持正常工作。
而且，苯丙氨酸羥化酶想要正常工作，需要4個蛋白酶拷貝結合在一起形成一個四聚體，還需要與兩種輔助因子結合才能開始降解苯丙氨酸，直接給患者注射苯丙氨酸羥化酶沒有作用！
苯丙氨酸羥化酶的替代療法
既然人體中的苯丙氨酸羥化酶無法作為PKU的療法，那么我們能不能找到一種替代療法來分解苯丙氨酸呢？這正是BioMarin公司藥物開發的策略之一。在植物中有一種苯丙氨酸氨裂解酶（PAL）能夠分解苯丙氨酸。然而，這種酶如果口服，會在消化道中被降解，如果注射到人體中，免疫系統會將這種來自植物的蛋白視為外來入侵者，對它產生免疫反應。
BioMarin公司的研發人員與學術機構合作，對PAL酶進行了篩選和化學修飾，降低了它引起的免疫反應。在2008年，檢測這一療法的人體試驗正式開始，又過了10年，這款療法終于獲得了FDA的批準。它的名字叫Palynziq。
然而，即便經過了改良，在臨床試驗中，有些患者仍然對這款療法產生強烈的免疫反應。目前，它只能被用于治療最嚴重的成年PKU患者。
創新技術的“試驗田“
基于Palynziq的機理，多家生物技術公司正在開發創新技術平臺，力圖在保留PAL功能的同時，降低人體免疫系統對這種外源蛋白的反應。
Rubius Therapeutics公司的策略是讓體外培養的紅細胞表達PAL蛋白酶，然后將這些紅細胞注入患者的血液中，讓它們成為降解苯丙氨酸的微型工廠。紅細胞能夠保護PAL免受人體免疫系統的攻擊，從而提高PAL的效果。而且，紅細胞在體內的更新時間長達120天，這意味著患者可能每月甚至更長時間接受一次紅細胞療法的注射就能夠維持正常飲食。
圖片來源：Rubius公司官網
而由麻省理工學院（MIT）著名學者盧冠達教授創建的Synlogic公司則將PAL和另一種降解苯丙氨酸的酶植入到細菌中。他們希望這種策略可以生成像益生菌一樣的口服療法，只需要在每日三餐時服用，就可以在腸道中降解苯丙氨酸。
名為Codexis的生物技術公司則試圖使用定向進化手段，提高PAL的穩定性，從而開發出能夠口服的PAL酶。
這三家公司的創新技術平臺都還未得到驗證，而PKU的特點讓它成為檢驗創新技術平臺的“試驗田”。在罕見病中，PKU的發病率相對較高，在全世界有大約5萬名患者。而且PKU的疾病機理已經被研究得非常透徹，通過驗血對患者苯丙氨酸水平的檢測也非常容易。這讓藥物研發人員有一個非常明確的目標和檢測療法是否成功的手段?！皩σ粋€創新技術平臺公司來說，PKU是一個理想的起點?！癝ynlogic公司轉化科學和產品開發負責人Caroline Kurtz博士說。
雖然看起來，PKU像是醫藥行業嘗試新技術的“小白鼠”，但是對PKU患者和家人來說，這代表著改變他們生活的希望。“有時候我覺得他們應該一起合作，搞定一個療法，”帕特里克說：“然而，他們在作出這些努力已經讓我非常欣慰?！?/p>
尋找治愈性療法
如今至少有7家公司在開發治療PKU的基因療法，其中包括上面提到的BioMarin公司。它們的目標都是將編碼苯丙氨酸羥化酶的正?；驅牖颊唧w內，從而可能一勞永逸地治愈這種疾病。目前，多家公司在使用腺相關病毒（AAV）載體將PAH基因導入患者的肝臟細胞。這些在研療法在動物實驗中已經取得了可喜的成果。
然而，基因療法的療效能夠持續多久是PKU患者和他們的家人關心的問題。在享受正常飲食的“天堂”5-10年之后要重新跌入計算蛋白質數量的“地獄”讓很多PKU患者不寒而栗。
而且，基于AAV的基因療法可能不適用于治療兒童患者，因為他們的肝臟還在不斷生長，導入的基因可能由于細胞的更新換代逐漸丟失。而且基于AAV的基因療法會引起人體免疫系統的免疫反應，通常導致患者無法再度接受同一療法的治療。
為了解決基于AAV的基因療法的局限性，多家公司也在嘗試其它治愈性療法。例如，American Gene Technologies公司開發的PKU基因療法使用慢病毒作為載體，這一療法會將轉基因整合到患者的基因組中，所以可以防止轉基因的流失。名為Generation Bio的初創公司在使用脂質納米顆粒作為遞送基因療法的載體。這種策略可能避免AAV引起的免疫反應，讓患者可以在出生后不久就可以接受治療，并且隨著身體的生長，再次接受治療。
除了基因療法以外，專注于開發mRNA療法的明星公司Moderna的研發管線中也有一款治療PKU的研發項目。mRNA能夠讓人體持續幾周或幾個月生產苯丙氨酸羥化酶，可以說是一種短期的基因療法。
令人興奮的時代
一定程度上說，PKU患者是幸運的，他們趕上了生物技術爆發的時代。10年以前，基因療法仍然在黑暗中摸索，工程化細胞療法，mRNA療法還沒有進入人們的視野。如今，這些技術已經成熟到可以用來開發治療PKU的創新療法，而PKU因為它清晰的病理機制和簡明的檢測方法成為檢驗創新科技的重要戰場。
對于大多數PKU患者來說，能夠擁有更多的飲食選擇是他們夢寐以求的事，而未來，他們可能擁有為數眾多的治療選擇！“對于PKU患者來說，這是一個令人興奮的時代！”勞倫的母親說。
參考資料：
[1] How phenylketonuria, a once-neglected disease, became a proving ground for new drugs. Retrieved July 9, 2019, from https://cen.acs.org/business/phenylketonuria-once-neglected-disease-became/97/i27
[2] Phenylketonuria. Retrieved July 9, 2019, from https://ghr.nlm.nih.gov/condition/phenylketonuria
[3] My PKU Binder. Retrieved July 9, 2019, from https://www.npkua.org/portals/0/pdfs/pkubinder/PKU%20Binder%202011.pdf
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