5月6日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)諾華Tabrecta（capmatinib、INC280）上市，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性MET 14跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。與之前咚咚報(bào)道的在日本獲批的Tepotinib（MET抑制劑）不同，capmatinib是FDA批準(zhǔn)的針對這一特定患者群的首款靶向藥。capmatinib獲批是基于一項(xiàng)名為GEOMETRY mono-1的II期研究數(shù)據(jù)。該研究入組了97例MET外顯子14跳躍的NSCLC患者，每天二次，一次400mg。

結(jié)果顯示：capmatinib 針對初治患者的有效率（ORR）為68%，緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）超過12個(gè)月的患者比例為47%；針對既往接受過治療患者的有效率為41%，緩解持續(xù)時(shí)間超過12個(gè)月的患者比例為32%。

與經(jīng)治患者組相比，初治患者組中的優(yōu)越ORR數(shù)據(jù)說明早期診斷檢測與及早治療之間的臨床相關(guān)性。與EGFR、ALK、ROS1等致癌基一樣，MET基因，也是一個(gè)常見的致癌基因。借本次capmatinib獲批，咚咚來為各位咚友梳理一下MET基因的相關(guān)知識點(diǎn)。

MET老話新談

MET基因的致癌突變，目前看，主要分成三種形式：

• 第一種，是基因?qū)用娴臄U(kuò)增，可以用FISH的方法檢測出來，一般基因拷貝數(shù)在5-6（正常細(xì)胞應(yīng)該只有2個(gè)拷貝）以上，代表MET基因擴(kuò)增；

• 第二種，是蛋白層面的高表達(dá)，可以用免疫組化來檢測，一般3個(gè)加號代表高表達(dá)；

• 第三種，是14號外顯子的跳躍突變，可以用基因測序的方法檢測出來。

上述三種不同形式的致癌突變，在非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、膠質(zhì)瘤、頭頸部鱗癌等多種實(shí)體瘤中出現(xiàn)，其中最常見于肺腺癌。歐美人群MET基因突變大約占5%左右；亞洲人群MET基因突變大約占2-3%。

MET基因14號外顯子跳躍突變，名字很長，是一個(gè)非常有趣的突變。這種致癌突變發(fā)生在以前被科學(xué)家認(rèn)為是基因組里的垃圾序列（內(nèi)含子區(qū)域），通過干擾RNA的剪切和拼接，從而導(dǎo)致變異。

一把斧頭，由刀片和木棍組成；一把耐用的高級的斧頭，刀片和木棍都得是精良的材質(zhì)；因此，絕大多數(shù)時(shí)候，普通工匠關(guān)注的重心是如何尋找和磨練足夠好的木棍和刀片。不過，除了刀片和木棍，兩者連接的接頭處也很重要，刀片卡到木棍里要恰到好處，如果太松了，揮舞沒幾下，刀片就要飛出去了。

與此相類似的，一個(gè)基因不僅僅由具有可以編碼蛋白質(zhì)的外顯子區(qū)域組成，各個(gè)外顯子接頭的地方也很重要，要是出了差錯(cuò)，就有可能變成致癌的基因了。MET基因14號外顯子接頭的地方發(fā)生了突變，導(dǎo)致14號外顯子被遺忘了，跳了過去，因此稱之為MET基因14號外顯子跳躍突變。

這個(gè)突變，最早在2003年和2005年的時(shí)候，歐美的科學(xué)家就已經(jīng)在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，此后的十多年里又陸陸續(xù)續(xù)在人體腫瘤標(biāo)本中證實(shí)：

歐美國家的研究顯示，3%的肺腺癌患者攜帶該突變，這個(gè)陽性率差不多趕上肺腺癌里的ALK突變了；但我國的數(shù)據(jù)提示，大約1%的肺腺癌患者，攜帶該突變，陽性率大約和ROS1突變差不多。

攜帶該突變的患者，具有一些特殊的分子特征。2018年底，美國斯隆凱特琳癌癥中心的Alexander Drilon教授匯總了147例MET基因14號外顯子跳躍突變的晚期肺癌患者，分析了這群患者的PD-L1表達(dá)水平、腫瘤突變負(fù)荷TMB的高低以及對免疫治療的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：41%的病人PD-L1表達(dá)超過50%，22%的患者PD-L1表達(dá)在1%-49%，其余37%的患者PD-L1表達(dá)小于1%（也就是陰性）。147名患者的中位腫瘤突變負(fù)荷是3.8-7.3個(gè)突變/Mb，低于所有肺腺癌的平均水平（5.7-11.8個(gè)突變/Mb）——這也符合預(yù)期，所有攜帶驅(qū)動基因突變的患者，總體而言，其腫瘤突變負(fù)荷就是要低一些的。24名患者接受了免疫治療，客觀有效率為17%，和未經(jīng)選擇的晚期非小細(xì)胞肺癌患者平均水平相似。靶向治療方面，2015年美國紐約紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的Paul K. Paik教授率先報(bào)道了4例利用克唑替尼或卡博替尼治療晚期MET基因14號外顯子突變的肺癌患者的成功案例。其中一例患者接受治療后腫瘤完全消失，其余病人腫瘤明顯縮小。下圖展示了幾位病人治療前后的影像學(xué)片子，從中可見腫瘤代謝活性消失、腫瘤大小明顯縮小。從那以后，世界各地都有針對MET基因突變晚期肺癌的臨床試驗(yàn)，包括克唑替尼、tepotinib、capmatinib以及沃利替尼等，紛紛一展身手。克唑替尼一個(gè)II期臨床入組69名患者，均未其他治療失敗的患者。有效率（ORR）為33%，疾病控制率（DCR）為78%，中位無疾病進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）為7.3個(gè)月，療效維持的中位時(shí)間（DOR）為9.1個(gè)月，中位總生存期（OS）為20.5個(gè)月。Tepotinib其臨床研究VISION納入了99例MET外顯子14跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌患者。結(jié)果顯示：接受tepotinib治療的患者有效率（ORR）達(dá)到42.4%，中位應(yīng)答持續(xù)時(shí)間（DoR）為12.4個(gè)月。沃利替尼一項(xiàng)研究納入了41例MET外顯子14跳躍突變非小細(xì)胞肺癌患者，31例可進(jìn)行療效評價(jià)。研究結(jié)果顯示：沃利替尼有效率達(dá)52%，并能治療腦轉(zhuǎn)移患者，疾病控制率93%，58.1%的患者治療超過6個(gè)月。

總的來說，大家對一款成功的晚期非小細(xì)胞肺癌靶向藥的預(yù)期為有效率需要超過50%，中位無疾病進(jìn)展生存期（PFS）應(yīng)該接近1年左右。期待未來制藥界能繼續(xù)努力，研發(fā)出更多更強(qiáng)的靶向藥。

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參考文獻(xiàn)[1]. Responseto MET inhibitors in patients with stage IV lung adenocarcinomas harboring METmutations causing exon 14 skipping.doi:10.1158/2159-8290.CD-14-1467[2]. Theunique characteristics of MET exon 14 mutation in Chinese non-small cell lung cancerpatients.10.1016/j.jtho.2016.05.016[3]. PD-L1expression, tumor mutational burden, and response to immunotherapy in patients withMET exon 14 altered lung cancers. Annals of Oncology 29: 2085–2091, 2018[4]. Tepotinibin patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring MET exon14-skipping mutations: Phase II trial.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.9016[5]. Antitumoractivity of crizotinib in lung cancers harboring a MET exon 14 alteration.https://doi.org/10.1038/s41591-019-0716-8封面圖來源：攝圖網(wǎng)