斯坦福大學的一項新研究表明，腫瘤轉移也許很早就開始了，甚至在癌癥診斷之前。這項研究成果發表在《Nature Genetics》雜志上。

癌癥治療的挑戰在于癌細胞會轉移，雖然切除了病灶，但是過段時間卻發現癌癥已經轉移到其他部位。斯坦福大學的一項新研究表明，腫瘤轉移也許很早就開始了，甚至在癌癥診斷之前。這項研究成果發表在《Nature Genetics》雜志上。

通過對100多例乳腺癌、結直腸癌和肺癌患者的樣本進行分析，研究人員發現了少量轉移瘤特有的克隆突變，表明轉移播種（metastatic seeding）發生在疾病發展的早期。他們指出，治療會影響克隆演化，因為治療后的轉移瘤含有更多特異性的驅動突變。

斯坦福大學醫學院的Christina Curtis及其同事在文中寫道：“這些數據表明，相對于早期的腫瘤發生，轉移的自然過程在選擇上是放松的，轉移瘤特異性的突變不是癌癥擴散的驅動力，而是與耐藥性相關。”

研究團隊以136例乳腺癌、結直腸癌和肺癌患者為研究對象，從文獻中收集了原發性腫瘤、轉移瘤和配對的正常樣本的外顯子組測序數據，總共有457份腫瘤樣本。其中經過治療的轉移瘤樣本有100個，未經治療的轉移瘤樣本有99個。

研究人員利用三種不同的計算方法（PolyPhen2、FATHMM-XF和CHASMplus）來分析樣本中驅動基因突變的數量。他們在三種類型的癌癥中總共發現了1,000多個功能性的體細胞單核苷酸變異或插入缺失。大多數的驅動突變在原發瘤和轉移瘤中都存在。

他們指出，在轉移瘤中驅動基因之間的非同義和同義體細胞SNV的比例降低，這表明相對于乳腺癌和結直腸癌的早期癌癥發生，轉移瘤的選擇性壓力有所放松。這些數據表明，未經過治療的轉移瘤通常來源于原發瘤的主要或優勢克隆。

不過，相對于未經藥物治療的轉移瘤，經過治療后復發的轉移瘤則常常攜帶特異性的驅動突變，這表明治療會施加選擇性壓力。同時，這些結果也表明侵襲和轉移所需的基因組驅動因素在原發性腫瘤中較早出現。

之后，研究人員分析了腫瘤是通過單克隆播種還是多克隆播種（seeding）形成。他們發現，未經治療的遠端轉移更有可能是通過多克隆播種形成，其中54%的淋巴結轉移、26%的肝轉移、17%的腦轉移和8%的肺轉移反映了多克隆播種。多克隆播種似乎也與預后較差有關，但此次研究的樣本量有限，還需要進一步確認。

研究人員還開發出計算方法，評估了從轉移播種事件發生到疾病診斷的時間。平均而言，他們發現播種事件往往發生在疾病診斷前的2到4年，這表明全身擴散可能發生在惡性轉化后不久，比癌癥診斷早了幾年。

Curtis及其同事寫道：“我們的結果突出了研究轉移過程的重要性以及治療對這一過程的影響。對原發瘤和轉移瘤的深入研究和全面的治療信息，配合多區域采樣和單細胞測序，有望為這些過程帶來更高的分辨率。”

參考文獻

Multi-cancer analysis of clonality and the timing of systemic spread in paired primary tumors and metastases