關注 | 被方舟子“誤報”的南昌大學張進回國發

日期：2019-06-09 欄目：養生保健作者：瀏覽：次

iNature

2019年6月6日，方舟子通過其個人認證微信公眾平臺發表文章稱：南昌大學張進教授評上“千人計劃”青年項目的兩篇Nature論文是冒用上海藥物所同名張進的。但是，經張進澄清，張進的確是兩篇Nature的所有者，并非冒用他人論文。張進于2017年入選青年千人，他回國的科研成果具體怎么樣，iNature做了個系統總結：我們從pubmed中進行搜索，發現張進回國發表了6篇文章（通訊作者的達到了5篇），其中包括2篇PNAS，1篇Nature Communications，1篇eLife，2篇Cell Calcium文章。在這里iNature重點介紹張進的2篇PNAS及1篇Nature Communications。

TRPM家族（瞬時受體電位通道，M為melastatin）是一組內在的質膜離子通道，在人體中廣泛表達。它已經被認為是以新思路和更安全的技術手段以全新的方式解決絕望疾病的有效切入點。2019年6月，南昌大學張進在CellCalcium發表題為“The structure of TRPC ion channels”的綜述文章，簡要回顧瞬態受體電位經典（TRPC）離子通道的近期結構工作，討論了TRPC3，TRPC4，TRPC5和TRPC6的高分辨率結構。2019年5月，南昌大學張進在CellCalcium發表題為“Emerging structural biology of TRPM subfamily channels”的綜述文章，該綜述討論了TRPM家族的共同和獨特屬性，并詳細敘述了它們的整體結構，不同的狀態和潛在的激活機制。因此，本綜述有助于完善TRPM家族的有限工作，并為某些疾病提供新的治療靶點。

2018年8月13日，南昌大學基礎院醫學院張進與波士頓兒童醫院和哈佛大學醫學院合作在PNAS上在線發表了題為“Structure of the mammalian TRPM7, a magnesium channel required during embryonic development”的研究論文，該報告了小鼠TRPM7通道在三種不同離子條件下的閉態結構，總分辨率為3.3,3.7和4.1?。該結構揭示了選擇性過濾器中離子結合位點的關鍵殘基，所提出的部分水合的Mg 2+離子占據傳導孔的中心。在高[Mg2 +]中，在孔螺旋中發現突出的外部二硫鍵，這對于離子通道功能是必需的。該研究結果為理解TRPM1 / 3/6/7亞家族提供了一個結構框架，并擴展了研究TRP通道多樣性和進化的知識庫。

2018年8月6日，南昌大學基礎醫學院張進教授與哈佛大學醫學院和霍華德休斯研究所合作，在Nature Communications上在線發表了題為“Structure of the mouse TRPC4 ion channel”的研究論文，該研究報告了TRPC4的冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）結構，總分辨率為3.3?。該結構顯示出獨特的結構，具有由二硫鍵穩定的長孔環。這種獨特的胞質N末端結構域與TRP和C末端結構域形成廣泛的芳香接觸。該結構與其他已知TRP結構的比較提供了對TRPC4離子選擇性的分子見解，并擴展了我們對TRP通道的多樣性和進化的了解。

2018年3月27日，南昌大學基礎院醫學院張進教授與哈佛大學醫學院和霍華德休斯研究所David Clapham教授合作在PNAS上發表題為“Structure of full-length human TRPM4”的研究論文，該研究揭示了人源TRPM4離子通道3.7 ?分辨率的全長結構，通道由圍繞中心孔的四個相同的亞單元組成。我們通過通道顯示Na +離子的路徑，并指出可能影響其功能的通道內部機器的各個方面。該結構將使更多定向實驗能夠理解該通道的生理功能。

1.南昌大學張進等人揭示哺乳動物TRPM7的結構（胚胎發育過程中需要的鎂通道）

文章截圖

中風的危害

中風是威脅人類健康的第二大致死疾病，每年都有數百萬人因為中風而死亡。這種毀滅性的疾病常常毫無征兆地發生，發生之后對患者造成永久性殘疾，喪失獨立生活的能力，給患者家屬和社會造成沉重的負擔。我國有中風病人將近7000萬人，其中80%是由缺血性中風引起的，因此對于缺血性中風的藥物研發一直是研究的重點和熱點。盡管如此，目前并沒有針對缺血性中風非常有效的藥物。谷氨酸NMDA受體是最為常見的中風藥物靶點，這是由于其調節的興奮性毒性會引起缺血性神經元死亡，拮抗劑能夠阻斷這一過程從而防止缺血性中風。但是，NMDA受體在體內的廣泛分布和其神經功能的多樣性，其靶向藥物對于中風病人呈現出不同程度的副作用。因此，人們一直在尋求更為有效特異的藥物靶點。

TRPM7是非選擇性陽離子通道，當細胞外鈣離子或鎂離子濃度降低時，TRPM7離子通道被激活打開，會引起缺血過程中的鈣離子超載，從而引發神經細胞的死亡。在體內抑制TRPM7表達能夠阻斷這一過程，大大減少由缺血性引起的神經性細胞死亡，在較長時間內保護神經元。同時，TRPM7的激活和抑制的信號通路不受NMDA受體信號通路所影響，靶向TRPM7開發相應的拮抗劑，可以預測，其對神經元的保護作用比現有的藥物更加的有效和持久。綜上所述，TRPM7是非常理想的治療缺血性中風的靶點，靶向TRPM7的選擇性抑制劑的開發將給治療中風的藥物開發提供新思路，解析出TRPM7的結構,基于其結構開發相關的小分子抑制劑，對治療中風的藥物開發具有非常重要的意義。

獨特的藥物靶點結構

鎂離子在人體的生命活動中發揮著重要作用，是細胞內主要的二價陽離子。鎂離子與ATP形成的復合物是細胞功能、復制和能量代謝所需的酶和核酸重要輔助因子。鎂離子水平過低時將誘發許多慢性和炎癥疾病，如心血管疾?。ɡ缰酗L）、阿爾茨海默病、糖尿病、偏頭痛和骨質疏松癥等。但是，人們對于體內鎂離子如何進行運輸的分子機制一直是知之甚少。近年的研究表明，瞬時感受器電位離子通道TRPM6和TRPM7與鎂離子的轉運密切相關，同時，TRPM7通過調節體內鎂離子的穩態平衡在心血管疾病的病理形成中扮演著關鍵的角色。

該研究首次解析哺乳動物中鎂離子通道蛋白的高分辨率結構，并且揭示了鎂離子在TRPM7選擇性過濾器傳導孔的中心的結合位點。不同于鈉離子和鉀離子，鎂離子具有明確的兩層水化層，所以普遍認為鎂離子完全脫水通過TRPM7需要非常大的能量。該研究發現，TRPM7-Mg2+結構中的鎂離子只是部分水化，選擇性過濾器的Gly1046碳骨架上的羰基和Glu1047的羧基可取代第二水化層的水，并補償水合Mg2+進入通道脫水的能量。其次，該通道Lower gate具有兩個收縮部位，分別是Ile1093和Asn1097，其中來自每個單體的Asn1097的側鏈在孔入口處形成極性環，對Mg2+進行調節。值得注意的是，TRPM7胞外環獨特的二硫鍵結構是其功能所必需的，可能與TRPM家族特有的激活機制相關。該研究揭示了哺乳動物體內鎂離子調節的分子機制，為理解TRPM亞家族的結構奠定了基礎，將會極大促進和加速新型抗中風藥物的開發。該研究受到了國家千人計劃項目資助和國家自然科學基金項目的資助。

參考信息：

https://www.pnas.org/content/115/35/E8201.long

2.南昌大學張進等人揭示小鼠TRPC4離子通道的結構

TRPC4作為抑郁癥等重大疾病的絕佳靶點，其結構的解析將極大地推動結構新穎、親和力強、副作用小的抗抑郁藥物研發。

另一方面，TRPC4結構的解析，攻克了TRP離子通道的最后一個亞家族，為TRP離子通道的結構理解和調控機制研究，提供了非常豐富的結構信息。

關于抑郁癥

抑郁癥發病率逐年在上升，全球有將近3.5億的抑郁癥患者。抑郁癥因其高發性、高致殘性，對家庭和社會造成沉重的精神和經濟負擔，預計到2030年將成為全世界醫療負擔第一的疾病。

針對其發病機制，目前研究出的一些抗抑郁或者焦慮藥物通常作用在γ-氨基丁酸(GABA)能神經元或5-羥色胺（5-HT）能神經元的受體上，由于其受體在腦內分布廣泛，就使得這類抗抑郁藥物作用靶點的專一性不強，選擇性不高，會產生中樞抑制等副作用，且具有很高的復發率。因此，開發新型、高效、副作用小的抗抑郁藥物具有重要的理論意義和實際應用價值。

靶向TRPC4的抗抑郁藥物開發

相比于傳統針對γ-氨基丁酸(GABA)能神經元或5-羥色胺（5-HT）開發的抗抑郁藥物特異性不強，副作用較大的特點，TRPC4主要分布于腦中的海馬區和外側隔核，而且TRP離子通道家族的同源性較低，因此，針對TRPC4開發相應的靶向藥物不會有“脫靶效應”，TRPC4是非常理想并且極具潛力的新型抗抑郁藥物靶點。研究發現，敲除Trpc4基因會降低社會探索任務中的社交能力水平，緩解大鼠恐懼及焦慮等行為。這些結果表明，TRPC4可能在許多不同疾病中調節社交焦慮中發揮作用，并可能在多巴胺相關成癮和注意等生理過程中具有重要作用(Riccio, A et al., Cell. 2009)。這些研究揭示了TRPC4可以做為情緒相關障礙疾病的一個全新的治療靶點。目前張進科研團隊正在針對TRPC4研發特異的小分子抑制劑和相關的抗體，已經取得重大進展。該研究受到了國家千人計劃項目資助和國家自然科學基金項目的資助。

參考信息：

https://www.nature.com/articles/s41467-018-05247-9

3.南昌大學張進揭示全長人TRPM4的結構

南昌大學基礎院醫學院張進教授與哈佛大學醫學院和霍華德休斯研究所合作，在學術期刊《美國科學院院報》(PNAS)上發表題為“Structure of full-length human TRPM4”的研究論文，揭示了人源TRPM4離子通道3.7 ?分辨率的全長結構。通訊作者為南昌大學基礎醫學院張進教授和哈佛大學醫學院David Clapham教授。

張進教授（左四）科研團隊

離子通道是非常重要的藥物靶點，市場上的許多藥物都直接或間接地作用于離子通道，靶向離子通道的藥物約占全球藥物銷售額的17％。TRPM4是Ca2+激活的非特異性陽離子通道，它在心血管系統的許多細胞中都有表達，比如傳導通路的心臟細胞、動脈和靜脈平滑肌細胞，是重要的治療高血壓和心律失常的藥物靶點。人源TRPM4的全長結構的結構解析對于理解TRPM4相關心血管疾病發生機制和生理功能具有重要的意義，為靶向TRPM4的心血管藥物開發提供了理論指導和結構依據。

參考信息：

https://www.pnas.org/content/115/10/2377.long

張進簡介

張進教授，國家“青年千人”，中科院藥物所及哈佛大學博士后，現為南昌大學基礎醫學院和生物醫學研究院特聘教授，博士生導師。張進教授一直從事與人類重大疾病相關藥物靶點的結構和功能研究，通過X射線晶體學和單分子冷凍電鏡技術，運用藥物化學、藥理學和電生理等多學科方法研究解析重大疾病相關膜蛋白（包括G蛋白偶聯受體和離子通道）的三維結構，并且基于結構開發新型靶向藥物。近年來先后以第一作者或通訊作者在Nature（2篇）、Nature Communications、PNAS（2篇）、 Proteins（2篇）上發表論文；以共同作者在Nature Communications、Developmental Cell 、Cell Cycle等國際重要期刊發表多篇論文。

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