作者：Lung-Yi Mak James Fung 香港大學瑪麗醫(yī)院

自1989年奧美拉唑問世以來，質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）徹底改變了上消化道疾病患者的用藥習慣。這類胃酸分泌抑制劑最初是作為治療反流性食管炎的藥物開發(fā)的，后來被廣泛用于胃酸相關(guān)和非胃酸相關(guān)性疾病。例如，短期質(zhì)子泵抑制劑治療適用于根除幽門螺桿菌感染，治療消化性潰瘍疾病，以及預(yù)防應(yīng)激性潰瘍等。長期質(zhì)子泵抑制劑治療適用于重度糜爛性食管炎、Barrett's食管、Zollinger–Ellison綜合征等，并可預(yù)防性應(yīng)用于上消化道出血高風險者。

質(zhì)子泵抑制劑的“濫用”問題

而由于最初看似極好的安全性，從治療性應(yīng)用到預(yù)防性應(yīng)用，臨床使用原子泵抑制劑的科室愈來愈多，用藥指征不斷擴大，預(yù)防性不合理應(yīng)用現(xiàn)象愈來愈嚴重。具體到慢性肝病，據(jù)報道，在美國有37%-86%的肝硬化患者服用PPI，其中多達34%-74%的PPI服用者并沒有相應(yīng)的適應(yīng)證。慢性肝病患者可能因“預(yù)防門脈高壓性消化道出血”而長期服用PPI（已證明無效），或是因為既往發(fā)生過上消化道出血或靜脈曲張破裂而選擇繼續(xù)服用PPI。

隨著全球PPI的使用頻率呈指數(shù)增長，關(guān)于PPI安全性的研究也越來越多。不過在此前的研究中，除了引起急性間質(zhì)性腎炎、胃底腺息肉和維生素B12缺乏外，其他一些不良反應(yīng)與PPI長期使用的相關(guān)性并不強。這些“弱相關(guān)”不良反應(yīng)包括：小腸細菌過度生長（SIBO）、自發(fā)性細菌性腹膜炎（SBP）、肝硬化肝性腦?。℉E）、低鎂血癥、慢性腎病和胃癌等。

長期使用PPI對慢性肝病患者的影響

在最新的研究中，Wang等對慢性肝病患者使用PPIs的五種不良臨床結(jié)局進行了系統(tǒng)綜述和meta分析，包括SBP、HE、感染、死亡和肝細胞癌（HCC）。研究人員共納入了47項相關(guān)研究進行分析。其結(jié)果表明，除了HCC（由于研究數(shù)量較少，無法得出結(jié)論）外，另外4項不良事件都與長期使用PPI有關(guān)。不過，從調(diào)整后的優(yōu)勢比約為2來看，其關(guān)聯(lián)性強度較弱。最重要的是，由于有太多的混雜因素無法用觀察數(shù)據(jù)進行調(diào)整，長期使用PPI與不良臨床結(jié)果之間的相關(guān)性不一定等同于因果關(guān)系。

其中一項混雜因素是腎功能。在所有47項研究中，只有1項研究對血清肌酐進行了調(diào)整。但腎功能是慢性肝病患者死亡率和HE發(fā)生率的重要預(yù)測因素，也是終末期肝病模型（MELD）評分的主要組成部分。此外，據(jù)報道PPI會導(dǎo)致急性腎損傷和慢性腎病。所以，PPI對慢性肝病死亡率的影響可能是多方面的。

另一個令人困擾的因素是藥物使用。乳果糖和預(yù)防性抗生素分別用于常規(guī)預(yù)防復(fù)發(fā)性HE和SBP。此外，β-受體阻滯劑對肝硬化患者有保護作用，但對晚期肝病患者（如Child Pugh class C級）可能有不良影響。但納入的47項研究中只有少數(shù)調(diào)整了藥物的使用情況。

最后，也可能是最重要的混雜因素，是肝病的嚴重程度。暴露于PPI的患者實際上可能是那些病程更為晚期的肝病患者。然而，只有大約一半的納入研究對MELD進行了調(diào)整。在這些觀察性研究中，與非PPI使用者組相比，PPI使用者組中合并腹水、HE和食管靜脈曲張，以及Child Pugh C級的受試者占比更高。

慢性肝病患者服用PPI后發(fā)生不良反應(yīng)可能機制

最近的證據(jù)表明，患有代償性慢性肝病的PPI使用者其腸道菌群發(fā)生了類似于肝硬化患者的改變（如，乳酸桿菌、鏈球菌、韋榮球菌增多和瘤胃球菌減少）。這種菌群失調(diào)模式提示SBP的發(fā)生風險更高（圖1）。此外，有研究表明PPIs可通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)從而使中性粒細胞和單核細胞減少，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能減退。

圖1 慢性肝病患者服用PPI后發(fā)生不良反應(yīng)可能機制

小結(jié)

為了證明慢性肝病患者服用PPI后導(dǎo)致SBP、HE、感染和死亡的風險，仍需要設(shè)計良好的、前瞻性、隨機、雙盲試驗。同時需要強調(diào)的是，對于多數(shù)慢性肝病患者，是不需要長期服用PPI的。在有進一步的證據(jù)證明PPI是罪魁禍首之前，應(yīng)始終謹慎權(quán)衡PPI的益處和潛在風險。

醫(yī)脈通編譯整理自：Mak, L., Fung, J. Proton pump inhibitors in chronic liver disease: accomplice or bystander?. Hepatol Int (2020). https://doi.org/10.1007/s12072-020-10033-1

點擊“閱讀原文”，檢索更多文章。