▎藥明康德內容團隊編輯自COVID-19疫情爆發以來，我們已經看到多家大型醫藥公司投入到新冠病毒疫苗開發的工作中，其中包括阿斯利康、輝瑞、賽諾菲、葛蘭素史克、楊森等等。今日，默沙東（MSD）一舉宣布了三項與COVID-19相關的研發舉措。該公司宣布，將收購致力于開發疫苗和免疫調節療法的Themis公司，包括其研發管線中基于法國巴斯德研究所（Institut Pasteur）的研究開發的新冠病毒候選疫苗。同時，該公司還與非盈利組織IAVI達成合作，共同開發基于水泡性口炎病毒（VSV）載體的新冠病毒候選疫苗。默沙東還與Ridgebeck Bio達成合作，開發創新抗病毒在研藥物EIDD-2801。下面我們來看看這三項合作展現了默沙東在COVID-19疫苗和藥物研發方面有什么樣的考量。

開發一次接種就產生強力免疫應答的候選疫苗

默沙東將收購的Themis公司開發的新冠病毒候選疫苗是基于減毒麻疹病毒載體（MV），而與IAVI合作開發的候選疫苗是基于水泡性口炎病毒載體（VSV）。這兩款候選疫苗的一個共性是它們都是基于復制型病毒載體開發的疫苗。而目前已經進入臨床試驗的多款疫苗中尚未出現基于這一技術平臺的疫苗。那么這種技術平臺開發的疫苗有什么獨特之處？減毒活疫苗是疫苗開發的一種常見方式，它的歷史悠久，我們至今仍然使用的多種疫苗都是減毒活疫苗，它們包括麻疹疫苗，天花疫苗，輪狀病毒疫苗等等。這些疫苗通過篩選或者改造，找出對身體沒有毒性，但是又能夠在體內復制的病毒株。這些病毒株雖然無法對細胞造成傷害，但是能夠在體內復制，因此能夠延長與免疫系統之間的相互作用，從而更有效地刺激免疫系統產生強力和長久的免疫應答。以麻疹疫苗為例，已有研究顯示，一次接種減毒麻疹疫苗能夠給接種者提供長達一生的免疫保護。基于這些減毒病毒株，研究人員開發出了復制型病毒載體（replicating viral vectors）。顧名思義，復制型病毒載體就是能夠在細胞內復制，并且將轉基因引入細胞的病毒載體。Themis公司使用的麻疹病毒載體就是一種復制型病毒載體。將表達新冠病毒抗原的轉基因加入到麻疹病毒載體的基因組中，就能夠讓麻疹病毒在感染細胞之后，在細胞中表達新冠病毒抗原，從而激發免疫系統對新冠病毒的免疫應答。Themis公司的新冠病毒候選疫苗的設計就是遵循這一思路。由于這些載體也可以在體內復制，它們通常可以激發較強的抗體和T細胞免疫應答。

▲Themis公司的麻疹病毒載體示意圖（圖片來源：Themis公司官網）除了在以往的研究和使用中表現出良好的安全性和效力以外，基于麻疹病毒載體還具有以下幾個特征：

• 這一載體可以容納很長的轉基因，意味著它可以表達多個抗原，從而激發免疫系統針對病毒不同表位的免疫應答。

• 基于麻疹病毒載體的疫苗可以通過注射接種，也可以通過噴霧劑的形式接種。

• 基于病毒載體開發的新冠病毒候選疫苗需要克服的一個障礙是人群中已經存在的針對病毒載體的中和抗體。而以往的臨床試驗結果表明，人體中存在的麻疹病毒中和抗體對疫苗的免疫原性沒有顯著影響。

• 由于減毒活疫苗的生產和應用在世界范圍都很廣泛，基于這一技術平臺開發的候選疫苗更容易在世界各地進行生產。

IAVI基于水泡性口炎病毒（VSV）載體的新冠病毒候選疫苗也是基于復制型病毒載體技術。水泡性口炎病毒是一種在牛、馬、豬等牲畜中可能出現的病毒，在人類中并不常見。這意味著使用這一病毒載體開發的新冠病毒候選疫苗，不大會受到人體中已有的針對VSV的中和抗體的影響。默沙東已經使用這一技術平臺開發了獲得批準上市的埃博拉病毒疫苗，因此，它不但熟知這一平臺產生的疫苗的效果，而且具有迅速擴大生產這一候選疫苗的能力。

▲VSV病毒載體用于開發HIV疫苗的示意圖（圖片來源：IAVI官網）默沙東實驗室總裁Roger M Perlmutter博士在接受訪談時指出，默沙東看重新冠疫苗能夠在一次接種后提供足夠的防護能力，并且易于擴大生產。基于開發埃博拉病毒疫苗時的經驗，在大流行期間，使用只需一次接種的疫苗為疫苗接種的普及提供了便利。“理論上你需要為世界上的所有人接種疫苗，”他說，“在所有人安全之前，沒有人是真正安全的。”這兩款候選新冠疫苗都有望在今年進入臨床試驗階段。

EIDD-2801——口服瑞德西韋同類藥物

Ridgebeck Bio公司開發的EIDD-2801是一款口服RNA依賴性RNA聚合酶（RdRP）抑制劑。這款在研療法由埃默里大學（Emory University）的研究團隊開發，最初用于治療流感。然而研究發現，它具有對多種病毒的“廣譜“抑制活性，其中也包括了新冠病毒。日前，埃默里大學的研究團隊在Science Translational Medicine雜志上發表論文，描述了這一在研藥物在臨床前研究中抑制多種冠狀病毒的活性。值得一提的是，它能夠對已經對瑞德西韋產生抗性的冠狀病毒起作用。

美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）主任Anthony Fauci博士日前在公布瑞德西韋臨床試驗結果時表示，瑞德西韋在臨床試驗中獲得的積極成果只是一個起點。它為這類抗病毒藥物的作用機理在治療新冠病毒感染方面的有效性提供了概念驗證，研發人員可以以此為起點，開發更有效的抗病毒藥物。目前EIDD-2801已經在人體試驗中接受了安全性檢驗，2期臨床試驗可能在本周開始。Perlmutter博士在一次訪談中曾經說過：”默沙東將致力于為消滅COVID-19做出貢獻。“我們期待該公司和生物醫藥領域的其它公司一起，早日達成這一宏偉的目標。

參考資料：

[1] Merck and Ridgeback Bio Collaborate to Advance Development of Novel Antiviral Candidate, EIDD-2801. Retrieved May 26, 2020, from https://www.mrknewsroom.com/news-release/research-and-development-news/merck-and-ridgeback-bio-collaborate-advance-development-n

[2] IAVI and Merck Collaborate to Develop Vaccine Against SARS-CoV-2. Retrieved May 26, 2020, from https://www.mrknewsroom.com/news-release/research-and-development-news/iavi-and-merck-collaborate-develop-vaccine-against-sars-c

[3] Merck to Apply its Industry-Leading Vaccine Development Capabilities to SARS-CoV-2 Vaccine Program Originated by Themis and Institut Pasteur. Retrieved May 26, 2020, from https://www.mrknewsroom.com/news-release/research-and-development-news/merck-acquire-themis

[4] Viral Vectors and mRNA. Retrieved May 26, 2020, from https://www.iavi.org/our-science/viral-vectors-and-mrna

[5] Themis Approach. Retrieved May 26, 2020, from https://www.themisbio.com/technology/themis-approach/

[6] Rauch et al., (2018). New Vaccine Technologies to Combat Outbreak Situations. Front. Immunol., https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01963.

[7] Mura et al., (2018). Recombinant measles vaccine expressing malaria antigens induces long-term memory and protection in mice. Npj Vaccines, https://doi.org/10.1038/s41541-019-0106-8

[8] Merck leaps into Covid-19 vaccine race, aiming to test two different candidates this year. Retrieved May 26, 2020, from https://www.statnews.com/2020/05/26/merck-aims-to-begin-human-tests-of-two-different-covid-19-vaccines-this-year/

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