治病救人的崇高理想令很多醫(yī)務(wù)工作者都積極投身臨床科研。然而在科研過程中，科研工作者可能會遇到種種困難,他們需要獲得更多支持。北京婦產(chǎn)醫(yī)院在人才培養(yǎng)、科研環(huán)境改善等方面做了頗多努力，并在近年的科研產(chǎn)出中獲得良好回報。本期，我們共同關(guān)注他們最新兩項研究成果和推動科研創(chuàng)新的經(jīng)驗。
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院院長 陰赪宏
為創(chuàng)新人才打造理想環(huán)境
近五年來，醫(yī)院加強(qiáng)科學(xué)研究，注重學(xué)科建設(shè)和人才培養(yǎng)，在科研創(chuàng)新上取得了可喜的成果。醫(yī)院2015年首次進(jìn)入中國科技影響力全國婦產(chǎn)科專科前十名榜單，2016年排名第六位，目前排名穩(wěn)居第八位。這與醫(yī)院不斷采取措施，積極推動醫(yī)學(xué)創(chuàng)新能力建設(shè)密不可分。
第一，注重臨床與基礎(chǔ)相結(jié)合并開展研究。醫(yī)院主持的科技部國家重點研發(fā)計劃“建立出生人口隊列, 開展重大出生缺陷風(fēng)險研究”項目，目前已經(jīng)建立了超過42萬名孕婦參加的出生人口隊列，逐步開展系列研究。通過暴露組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了與神經(jīng)管畸形相關(guān)分子標(biāo)志物，并進(jìn)行了深入的致病機(jī)制分析，為出生缺陷防控提供依據(jù)。醫(yī)院通過科技部“母子健康隊列遺傳資源及臨床資料的收集鑒定與整理整合”項目，建立了12萬母子對前瞻性隊列，構(gòu)建專屬生物樣本庫，探討宮內(nèi)環(huán)境對妊娠結(jié)局和嬰幼兒早期發(fā)育的影響。以上項目的成果發(fā)表在《國際環(huán)境雜志》《總體環(huán)境科學(xué)》等有國際影響力的國際期刊。
第二，制定一系列激勵措施，修訂和完善醫(yī)院績效考評機(jī)制。2015年，醫(yī)院制定了《科室科研分級標(biāo)準(zhǔn)與管理辦法》，后經(jīng)兩次修訂和完善，對醫(yī)院不同科室進(jìn)行科研量化分級，提要求，促發(fā)展。同時不斷加大科研投入和科研獎勵力度，不斷修訂《科研獎勵辦法》，加大對高質(zhì)量、標(biāo)志性成果的獎勵力度，不簡單以論文數(shù)量和影響因子作為獎勵依據(jù)。
第三，創(chuàng)建科研平臺作為科研創(chuàng)新的支撐和保障。醫(yī)院建立了中國首個卵巢組織凍存庫，至今已成功凍存人卵巢組織300余例，成功完成中國第1至第10例凍存卵巢組織移植。中國首例卵巢組織移植后自然妊娠即將分娩，填補(bǔ)了國內(nèi)該領(lǐng)域空白。2017年建設(shè)實驗區(qū)，2020年完成2340平方米實驗室綜合改造工程。依托中心實驗室建立聯(lián)合實驗室辦公室，與北京航空航天大學(xué)、中國科學(xué)院開展醫(yī)工結(jié)合，加快科研成果轉(zhuǎn)化。
第四，建立研究型病房，加快科研成果轉(zhuǎn)化。醫(yī)院設(shè)立研究型病房床位30張，并配備完善的醫(yī)療儀器設(shè)備，配置專職醫(yī)生、專職護(hù)士10人，用于全院各科室開展Ⅱ-Ⅳ期藥物臨床試驗、醫(yī)療器械臨床試驗及新技術(shù)等項目。截至目前已有10余個項目在研究型病房實施。
第五，加強(qiáng)精細(xì)化管理。高度重視科技部、國家自然科學(xué)基金等國家級項目的申報和輔導(dǎo)，同時抓好各類科研項目的中、后期管理，為申報更高級別課題奠定基礎(chǔ)。引導(dǎo)發(fā)表高質(zhì)量、高影響力論文，通過政策引導(dǎo)鼓勵醫(yī)務(wù)人員將論文投稿到七大頂級期刊、學(xué)會高質(zhì)量期刊和中國科技期刊卓越行動計劃入選期刊。加強(qiáng)科研誠信宣教，杜絕學(xué)術(shù)造假。
最后，制定新政策，助力科研創(chuàng)新。初級職稱人員獲得國家自然科學(xué)基金項目可破格晉升為中級職稱；獲得國家級、省部級等課題負(fù)責(zé)人，每年給予3~4周脫產(chǎn)時間從事科研創(chuàng)新工作；制定《專業(yè)技術(shù)人才發(fā)展規(guī)劃與培養(yǎng)實施方案》，實施學(xué)科骨干、優(yōu)青人才和學(xué)科帶頭人的人才梯隊計劃，保證可持續(xù)發(fā)展。
（岳文濤 陳卓整理）
建新模型，讓唐篩更早更輕松
21-三體綜合征是最常見的染色體異常，患兒會出現(xiàn)嚴(yán)重的智力障礙、先天愚型、復(fù)雜的心血管疾病等，給患兒家庭及社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。對于該病，早期篩查意義重大，可較早為孕婦提供知情選擇機(jī)會。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院吳青青教授、陰赪宏教授團(tuán)隊長期關(guān)注預(yù)防出生缺陷這一重大公共衛(wèi)生問題。該團(tuán)隊建立并驗證了一種結(jié)合胎兒頸項透明層厚度（NT）和超聲顏面輪廓標(biāo)記的個體化列線圖，可作為一種在孕婦孕11﹢ 0~13﹢6周篩查胎兒21-三體綜合征的工具，操作方便且有效。研究成果以《孕早期應(yīng)用列線圖個體化篩查21-三體綜合征》為題，近日發(fā)表在《婦產(chǎn)超聲》雜志上。
早期篩查需求不斷增加
21-三體綜合征又稱唐氏綜合征。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院院長陰赪宏教授說，近年來高齡產(chǎn)婦數(shù)量大幅增加，21-三體綜合征的產(chǎn)前篩查面臨新的挑戰(zhàn)。孕中期篩查發(fā)現(xiàn)21-三體綜合征胎兒時，已錯過最佳干預(yù)時間，對21-三體綜合征胎兒進(jìn)行早期篩查是實現(xiàn)早期干預(yù)的重要手段。
目前針對21-三體綜合征的產(chǎn)前診斷及篩查措施分為侵入性與非侵入性方法兩類。前者診斷準(zhǔn)確率高，但從取樣到出具檢查報告所需時間較長，對操作技術(shù)及條件的要求均較高，檢查過程中會產(chǎn)生創(chuàng)傷，存在一定的風(fēng)險。后者易于被孕婦接受，但檢出率較低或價格昂貴，難以普遍應(yīng)用。
新工具可實現(xiàn)個體化篩查
超聲憑借其安全、實時、方便、無創(chuàng)、可重復(fù)性好、價格較低等優(yōu)勢，一直是產(chǎn)前篩查的重要影像學(xué)方法。目前，在孕11﹢0~13﹢6周篩查的主要超聲指標(biāo)為胎兒NT。
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院副院長吳青青教授說，21-三體綜合征胎兒通常有特殊的異常面部特征，例如面部扁平、鼻梁塌陷等。然而，這些對21-三體綜合征胎兒面部的評價都很主觀，需要更加客觀的標(biāo)記進(jìn)行評價，從而提高產(chǎn)前超聲檢查對21-三體綜合征胎兒的早期檢出率。21-三體綜合征胎兒的扁平面容常與上頜骨發(fā)育不良、鼻骨缺失或發(fā)育不良有關(guān)，胎兒顏面輪廓可清晰顯示從胎兒前額至下頜骨各面部結(jié)構(gòu)及其相對位置關(guān)系。“因此，孕11﹢0~13﹢6周胎兒顏面輪廓的檢測對胎兒染色體非整倍體異常的篩查具有重要臨床意義。”吳青青教授說。
工具可視化便于推廣應(yīng)用
在吳青青教授、陰赪宏教授、中國科學(xué)院自動化研究所田捷教授、香港中文大學(xué)潘昭頤（Liona Poon）教授的指導(dǎo)下，博士后孫永清等課題組成員從文獻(xiàn)調(diào)研、研究設(shè)計到課題完成，歷時2年多。課題組回顧性收集孕11﹢0~13﹢6周的單胎妊娠胎兒624例，其中包括正常胎兒322例和21-三體綜合征胎兒302例。研究了孕11﹢0~13﹢6周胎兒顏面輪廓標(biāo)記在21-三體綜合征胎兒篩查中的應(yīng)用價值，建立了21-三體綜合征的早期預(yù)測模型及個體化列線圖。
在研究中，課題組將胎兒分為訓(xùn)練集（包含整倍體胎兒和21-三體綜合征胎兒各200例）和驗證集（包含整倍體胎兒122例和21-三體綜合征胎兒102例）。課題組使用訓(xùn)練集的胎兒數(shù)據(jù)，基于被篩選出來的指標(biāo)，建立了孕11﹢0~13﹢6周21-三體綜合征預(yù)測模型（簡稱LASSO-模型）。隨后，使用驗證集胎兒數(shù)據(jù)來驗證其篩查性能。與此同時，為了驗證LASSO-模型篩查的準(zhǔn)確性能是否會受不同超聲醫(yī)師測量結(jié)果的影響，課題組隨機(jī)抽取60例胎兒構(gòu)成復(fù)測集，評估了LASSO-模型的性能。為了給臨床醫(yī)生直觀的檢測結(jié)果，課題組根據(jù)各指標(biāo)預(yù)測能力的大小，繪制列線圖，使LASSO-模型得以可視化呈現(xiàn)。
吳青青教授表示，上述研究結(jié)果表明，孕11﹢0~13﹢6周胎兒超聲顏面輪廓標(biāo)記可客觀評估胎兒顏面部結(jié)構(gòu)，所構(gòu)建的LASSO-模型對21-三體綜合征具有很好的篩查性能且優(yōu)于目前常規(guī)使用的超聲指標(biāo)NT，列線圖使得LASSO-模型得以可視化呈現(xiàn)，便于在不同醫(yī)院推廣應(yīng)用。陰赪宏教授表示，未來課題組還將進(jìn)一步結(jié)合人工智能技術(shù)，實現(xiàn)各超聲指標(biāo)的自動測量，對該列線圖進(jìn)行更加廣泛的外部驗證及推廣應(yīng)用。
細(xì)胞周期素Y可促進(jìn)肺癌轉(zhuǎn)移
在我國乃至世界范圍內(nèi)，肺癌發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤之首，且呈快速上升趨勢。探討肺癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，研究新的肺癌診療方法是目前臨床研究的熱點和難點，對提高肺癌病人生存率具有重要意義。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院中心實驗室岳文濤教授課題組研究發(fā)現(xiàn)，胞漿定位的細(xì)胞周期素Y（CCNY）在肺癌中高表達(dá)，可增強(qiáng)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。研究成果以《細(xì)胞漿定位細(xì)胞周期素Y通過調(diào)節(jié)原肌球蛋白4的表達(dá)增強(qiáng)肺癌的轉(zhuǎn)移能力》為題，日前發(fā)表在《細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)前沿》雜志。
岳文濤教授團(tuán)隊長期致力于腫瘤診斷標(biāo)志物的篩選，重點對腫瘤標(biāo)志物細(xì)胞周期素Y（CCNY）進(jìn)行系統(tǒng)性研究。
據(jù)介紹，CCNY是一種新的細(xì)胞周期蛋白，在脊椎動物中高度保守。已有研究表明，CCNY在腫瘤進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用。CCNY在細(xì)胞膜與細(xì)胞質(zhì)中均有發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞膜中CCNY和細(xì)胞質(zhì)中CCNY的氨基酸組成略有不同。但已有的研究未對CCNY的兩種形式進(jìn)行區(qū)分。
課題組的研究結(jié)果顯示，CCNY在非小細(xì)胞肺癌組織和肺癌細(xì)胞系中高表達(dá)，而且多以胞漿形式存在，這提示非小細(xì)胞肺癌中胞漿形式是CCNY發(fā)揮功能的主要形式，其有可能成為新的非小細(xì)胞肺癌標(biāo)志物。因此，迫切需要對胞漿定位CCNY的功能和分子機(jī)制進(jìn)行探討。
在岳文濤教授指導(dǎo)下，課題組趙曉婷、江妹等成員就胞漿形式CCNY對肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力的調(diào)控作用進(jìn)行了研究。
課題組應(yīng)用RNA干擾技術(shù)，抑制細(xì)胞中CCNY的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的遷移和侵襲能力受到了抑制。接著在肺癌細(xì)胞中表達(dá)胞漿CCNY與細(xì)胞膜CCNY，發(fā)現(xiàn)只有胞漿CCNY表達(dá)的細(xì)胞遷移與侵襲能力明顯增強(qiáng)。同樣，在動物實驗中，胞漿CCNY在肺癌細(xì)胞表達(dá)后，明顯促進(jìn)了肺癌細(xì)胞在小鼠體內(nèi)的轉(zhuǎn)移。這說明針對肺癌，胞漿CCNY能夠提高細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。
岳文濤教授解釋說，細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力跟細(xì)胞運(yùn)動能力密切相關(guān)，而細(xì)胞運(yùn)動受細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的調(diào)控影響。課題組對細(xì)胞微絲骨架進(jìn)行了標(biāo)記，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胞漿CCNY的表達(dá)能夠促進(jìn)細(xì)胞微絲骨架的組裝與偽足的形成，從而增強(qiáng)了細(xì)胞的遷移和侵襲能力。
為進(jìn)一步探討CCNY發(fā)揮作用的下游信號通路，課題組應(yīng)用差異表達(dá)譜芯片，進(jìn)一步篩選了受CCNY調(diào)控的下游分子。岳文濤教授說，這項研究結(jié)果表明，在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中，胞漿定位CCNY通過調(diào)控細(xì)胞微絲骨架的組裝，進(jìn)而影響了細(xì)胞的遷移與侵襲能力，這有助于我們了解腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生機(jī)制，尋找新的抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的靶點。
文：北京婦產(chǎn)醫(yī)院 岳文濤 陳卓
健康報記者 甘貝貝
編輯制作：鄭穎璠
審核：方彤
本文刊于《健康報》8月25日“醫(yī)視野·學(xué)術(shù)”版
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