阿爾茨海默病（Alzheimer’s Disease，下稱AD）是癡呆癥（Dementia）最常見的形式，占到癡呆癥發病總數的60%以上。據國際阿爾茨海默病協會統計，截止至2018年，全球AD患者總數已經超過5000萬，預計到2050年，這個數字將超過1.5億。目前，全球每年在AD上的醫療支出超過1萬億美元，到2030年將翻倍到2萬億美元。
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盡管患者數量龐大，但目前還沒有藥物被證明能夠治愈AD。一些常見藥，如乙酰膽堿酯酶抑制劑可以部分緩解其癥狀，卻不能有效延緩或阻止病程的發展。而近年來許多基于AD病理開發的β-淀粉樣蛋白（Aβ）抗體和tau蛋白抗體的療效也不甚理想。
在這種情形下，腦源性神經營養因子（BDNF）的受體——酪氨酸受體激酶B（TrkB）開始進入研發人員的視線，成為一條探索攻克AD的新路徑。2017年，上海博芮健制藥有限公司成功篩選出靶向作用于TrkB受體的候選藥物BrAD-R13。機理研究證實，BrAD-R13可以激活腦內TrkB及其下游信號通路，提升腦組織的學習與記憶能力，有望成為延緩AD發病進程的新型藥物。
面對全球患者的期待，唯有早日將新藥推向臨床，才能更快地讓患者受益。對此，藥明康德獨有的新藥研發及全球申報一體化（WuXi AppTec IND，下稱WIND）服務平臺為博芮健提供了一整套IND開發及申報服務，助力其在20個月內完成了從藥物合成、制劑開發到臨床申報的各項工作。這也是FDA申報制度改革后，藥明康德首次通過eCTD的方式為合作伙伴進行IND申報，并獲得了FDA的默示許可。
順應FDA申報新規 升級IND申報能力
什么是eCTD？eCTD（Electronic Common Technical Document）是當前FDA強制要求的藥物申報形式。它繼承了傳統CTD申報形式中對于IND文件目錄結構和文檔格式的要求。但與傳統CTD相比，eCTD實現了文件編輯和傳輸的電子化，通過生成專門的配置文件，方便監管機構更快速地檢查IND資料的完整性，并對相應的內容進行精準定位。
事實上，eCTD成為FDA強制要求的時間并不長。IND類的eCTD申報從2018年5月5日之后才開始強制實施。許多企業，特別是初創型公司對其缺乏了解，需要委托專業的申報機構進行文件的整合和提交。而此次藥明康德通過WIND平臺幫助博芮健以eCTD形式完成IND申報，則實現了從試驗到申報的閉環，有效地為合作伙伴節約了溝通和時間成本。
“FDA新規出臺后，藥明康德快速構建了eCTD技術服務能力。此次項目中，與FDA的溝通交流會和全套申報資料撰寫均由藥明康德測試事業部完成。通過滾動推進的資料撰寫策略，團隊在較短的時間內便完成了最后全部申報資料的定稿、eCTD轉換以及遞交。”藥明康德副總裁、一體化項目服務部負責人、首席毒理學家金毅博士回顧道。
值得注意的是，在此次博芮健BrAD-R13的IND申請中，藥明康德測試事業部下屬的毒理部以SEND（Standard of Exchange for Non-clinical Data）格式提交了一般毒理試驗的原始數據包，支持FDA對試驗原始數據進行追溯和核實。這在傳統的提交方式上是無法做到的。
“目前，能夠制作SEND數據包提交毒理數據的企業并不多，主要是因為其要求企業具備儲存并處理大容量文件和數據的能力，對軟件系統的安裝調試和相關人員的培訓都有著較高要求。FDA從2017年12月17日起開始逐步要求毒理試驗的原始數據必須按照SEND格式來提交，在藥明康德的一體化平臺的基礎上，WIND平臺的這一能力將更好地賦能客戶的IND申報。”金毅博士表示。
賦能客戶中美雙報 加速新藥上市進程
通過此次助力合作伙伴成功以eCTD形式通過FDA的IND申報，藥明康德WIND平臺在未來也將有能力幫助更多創新藥完成中美雙報，從而加速其進入臨床的進程，讓全球病患受益。
近年來，越來越多的中國創新企業選擇在中美兩地開展多中心臨床試驗，中美雙報的創新藥數量不斷增長。據不完全統計，中國生物醫藥企業在2018年成功完成中美雙報的IND數量達到33個，是2014年的8倍之多。
這一快速增長的趨勢與中國近年來出臺的一系列藥品監管制度改革密不可分。2016年，NMPA在其“優先審評審批”的意見中提出，“申請人在美國、歐盟同步申請并獲準開展藥物臨床試驗的新藥臨床試驗申請”將獲得優先審評的資格。這也就意味著，中美雙報的IND申請將更快得到審批。
同時，隨著中國加入ICH以及“默許制”的落實，中國與全球在IND審批的制度與標準上也在迅速接軌。這種協同性的提升對于加速中美雙報創新藥的IND審批也至關重要。
此外，2017年頒布的一項深化審評審批制度改革的意見中還指出，中國也將制定注冊申請電子提交技術要求，完善eCTD系統。由此看來，藥明康德WIND平臺所具備的eCTD申報能力在今后將還有更多用武之地。
技術難點“一網打盡” 全面提升IND效率
申報只是IND的最后一公里，在創新藥IND申報之前，還需要跨越多個難關。以此次博芮健BrAD-R13的IND申報為例，該分子有著全新的結構和較為復雜的體內代謝過程，需要經過一系列體內轉化才能釋放出活性成分，發揮藥效。這給相關的藥代動力學、毒理學和藥效學評價帶來了挑戰。
對此，藥明康德WIND平臺為博芮健制訂了從制劑開發到申報上市的一整套IND方案，所有試驗均在藥明康德完成。在非臨床評價方面，WIND平臺借助公司測試事業部下屬的藥性評價部和毒理部多年的技術積累，設計了一系列精密的試驗方案，讓合作伙伴以較少的試驗數量獲得全面的評價結果，在滿足技術和法規要求的同時減少了支出。
而在CMC研究方面，WIND平臺嫁接合全藥業的制劑研發和API合成能力，開發出高質量的制劑處方，并設計了重現性極佳的API工藝路線。結果顯示，用于毒理試驗的API與擬用于臨床試驗的制劑，其雜質水平大體相當，這一結果獲得了FDA的高度認可。此外，臨床前的動物試驗涉及多個部門，執行過程中多有技術難點，WIND團隊憑借新藥研發的豐富經驗，為BrAD-R13進入臨床爭取了寶貴的時間。
目前，藥明康德WIND平臺已經成為一個將API合成、制劑開發、藥效、藥代、安全性評價以及申報資料撰寫和遞交整合在一起的新藥研發及全球申報一體化賦能平臺。除了整體委托IND項目，WIND平臺的服務模式也具有高度的靈活性，合作伙伴可以根據自身需求，選擇其需要的IND服務（如藥代、毒理）進行打包，幫助新藥研發者，尤其是初創型公司，提升IND各環節中的運行與溝通效率，降低項目的總成本。
“當前醫藥研發生態圈迎來越來越多的新生力量，各種創新藥和創新療法層出不窮。”藥明康德執行副總裁兼首席商務官楊青博士表示，“通過打造WIND平臺，藥明康德希望能夠為創新、創業者解決新藥IND申報的后顧之憂，讓創新、創業者更專注于自身所擅長的領域，賦能他們即使只用一支筆、一張紙，也能實現新藥研發的夢想。”
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