英倫風情下的劍橋郡，如夢亦如幻，劍河的柔波背后，思想與繁華的激流卻奔涌不息。這里，有八百年底蘊的劍橋大學，有中世紀的哥特式建筑，有徐志摩《再別康橋》中的拜倫潭，還有凝聚了人類智慧之光的片片高新技術產業園區。它們，猶如一頁頁浸透了文明之墨的羊皮紙，書寫著屬于這個紳士國度的榮耀與傳奇。對于勇攀科學高峰的科研人而言，英國醫學研究委員會（MRC）、巴布拉漢姆研究所（Babraham Institute）、歐洲生物信息學研究所（EBI）……每一個星光熠熠的名字，都是一處令人為之神往的靈魂圣地。然而，很多人或許不知道，這片神奇的土地同樣孕育了無數生物科技初創企業，它們或許聲名不顯，仍舊魅力獨具，STORM Therapeutics恰是如此。
STORM脫胎于劍橋大學，如今，它的掌舵人是Keith Blundy博士。在履新STORM之前，Blundy博士曾就任Cancer Research Technology Ltd（CRT）總裁一職，正是在他的領導下，CRT逐漸成長為將癌癥研究轉化為創新療法的全球領先機構之一。如今， Blundy博士領航下的STORM正以Tony Kouzarides和Eric Miska兩位明星教授開創性的RNA表觀遺傳學工作為基礎，以RNA修飾為“刃”，劍指各類頑癥。今天，在藥明康德內容團隊 “RNA技術”專題的這篇訪談里，我們將借助手中的這支筆，與Blundy博士來一場科學與心靈的思維碰撞。
藥明康德：Blundy博士您好，很高興能夠對您進行專訪。去年8月，首款siRNA藥物獲得了FDA的批準。前FDA局長Scott Gottlie博士宣稱：“像siRNA這樣直接改變疾病的遺傳驅動子的技術，可能為醫藥研發帶來重大變革”。RNA技術是否有可能躋身主流療法之列？如果是答案是肯定的，多久能夠實現？
Keith Blundy博士：感謝藥明康德的專訪。要回答這個問題，我們先要把RNA作為治療手段與作為靶點分開來看。僅從作為靶點來看，顯然，既然所有基因都會轉錄成RNA，基因組的大部分也會轉錄成RNA，那么，通過改變RNA功能來靶向疾病具有極大潛力，無論它們是編碼RNA還是非編碼RNA。這讓我們有望靶向原先“不可成藥”靶點，而且這意味著，在治療特定疾病時，我們有更多潛在機制可以進行調控。因此，以RNA為靶點的治療手段將來會占據重要地位，目前仍然未知的是：調節RNA功能的調節劑究竟會是傳統的小分子，還是包括RNA在內的其他分子？
藥明康德：對于新藥研發人員來說，他們是否充分了解RNA對疾病的全部影響/潛力？或者說，這一領域還存在很多未知？
Keith Blundy博士：在我看來，我們對RNA的了解還遠遠不夠。只是在最近5到10年，RNA的異常功能與一系列疾病的聯系才逐漸為人知曉。就RNA修飾領域而言，與疾病的直接聯系和因果性的研究更是直到最近才浮出水面。
藥明康德：為了讓RNA技術成為更有效的藥物，我們在科學上還需要做出哪些突破？？
Keith Blundy博士：對于RNA藥物而言，它面臨的大多數問題都圍繞著以下幾個問題：靶向正確的組織、藥代動力學、及穩定性。對于天生就不那么穩定的RNA分子而言，這些問題無疑意味著巨大挑戰。這也是以小分子為突破口，改變RNA功能的方法吸引人的原因。因為它可以避開上述挑戰。
STORM公司采取的策略是通過小分子來影響RNA的修飾。RNA修飾非常普遍，在所有類型的RNA及其功能中都發揮著作用。我們已經了解到它們與癌癥、免疫反應、中樞神經系統疾病和感染的關系。但隨著生物學研究的進展，我們期待著它們與其他疾病的聯系也會變得更加清晰。
有意思的是，RNA修飾也會影響治療性寡核苷酸的穩定性。因此，調節RNA修飾酶功能的藥物有可能通過影響對治療性RNA的修飾來輔助RNA療法的遞送與療效。
藥明康德：您可以介紹一下STORM公司針對RNA修飾的研發策略么？你們又準備靶向哪些疾病？
Keith Blundy博士：所有RNA，不管是編碼RNA還是非編碼RNA，在轉錄后都會接受修飾。這些修飾不僅數量非常多（100）、由特定修飾酶進行，而且會影響RNA的結構和功能（如穩定性、翻譯、和剪接）。因此，如果你能夠在某種疾病與特定RNA之間找到強有力的因果關系，那么，理論上便可以通過改變RNA修飾來改變或糾正RNA功能。于是，開發調節RNA修飾酶功能的小分子調節劑/抑制劑就成為一種新的治療模式。STORM是最早探索這一領域的公司之一。我們首先關注的是癌癥，不過我們希望能夠借助這些抑制劑探索其他疾病領域。
藥明康德：STORM的方法為什么如此有吸引力？
Keith Blundy博士：說起靶向RNA，人們首先會想到利用RNA自身（如RNAi機制），或者直接與RNA結合并且影響其功能的小分子。第一種模式已經有過一些成功的案例，但卻需要克服上面說過的在藥代動力學和遞送方面的挑戰。
發現直接與RNA結合的小分子是一種令人興奮的策略，然而目前這一策略的概念驗證仍然不多。靶向細胞內RNA的三維結構在技術上也是一大挑戰。STORM的方法是靶向蛋白酶，從而讓它們對RNA的功能進行重要修改，我們已經證明了這種方法在技術上是可行的。這種策略的風險較低，而且能夠更快完成概念驗證。
▲STORM公司研發策略示意圖（圖片來源：STORM公司官網）
藥明康德：為了發現這些小分子調節劑，STORM正在開發哪些RNA相關技術？
Keith Blundy博士：要了解RNA修飾及其在特定RNA功能中所扮演的角色，你必須找到辦法來檢測和量化特定RNA上的修飾水平。目前尚缺乏廣泛使用的技術來做到這一點——某些修飾可以通過測序或免疫沉淀的方法進行檢測，但它們并不全面，也難以進行定量檢測。然而，STORM已經找到了新的解決方案，通過開發不帶偏倚的專有質譜技術，我們可以針對特定RNA序列，檢測并且量化RNA修飾。這使得我們能夠精準地確定我們的小分子抑制劑對靶點RNA的影響，有助于評估這些小分子的治療效果。
藥明康德：在多種多樣的治療模式中，您認為基于RNA的治療技術將占據什么樣的地位？
Keith Blundy博士：與基于DNA的療法，甚至小分子和抗體療法不同，理論上講，基于RNA的療法可以靶向的靶點非常廣泛，既包括可成藥靶點，也包括不可成藥靶點。這類療法還可以產生多種類型的調節作用：例如，減少基因表達，改變剪接，靶向編碼RNA和非編碼RNA（從而直接或從表觀遺傳學層面調控基因表達），表達蛋白質，糾正三核苷酸重復疾病，甚至編輯基因組。因此，它具有巨大潛力，可以治療很多其它治療模式難于解決的疾病。
而STORM公司的研究，將把對具有重要功能的RNA修飾的理解，添加到這類療法的設計當中。在某些情況下，能夠通過調節靶向RNA修飾，增強RNA療法的療效，甚至復制RNA療法的效果。
結語
法布爾在《昆蟲記》中曾寫道：蟬之若蟲在羽化之前，通常要在地下待上幾年甚至十幾年，經歷一輪又一輪的蛻變，才能最終破土而出、在陽光下歌唱。對于基于RNA技術的藥物而言，經歷了一波三折的研發之路，它們很有希望贏得一個又一個新突破，為廣大的患者帶來福音。當我們為迎接未來的星辰大海歡呼雀躍時，請不要忘記向未知領域進發的探索者，因為有它們，人類才得以不斷突破醫學認知極限，向著成功的彼岸接近、再接近！
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參考資料：
[1]STORM Therapeutics Pioneering New RNA Pathways to Novel Therapies.Retrieved May 17, 2019, from http://wxpress.wuxiapptec.com/storm-therapeutics-pioneering-new-rna-pathways-to
-novel-therapies/
[2]FDA approves first-of-its kind targeted RNA-based therapy to treat a rare disease.Retrieved August 10, 2018, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves
-first-its-kind-targeted-rna-based-therapy-treat-rare-disease
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