當丹尼爾（Daniel）住進費城兒童醫院（Children’s Hospital of Philadelphia）時，他的雙腿和肚子腫得像吹起的氣球，他的肺部充滿積液，以至于需要氧氣罐來輔助呼吸，而所有治療方法只能暫時緩解癥狀。
“他正在一步步走向死亡。”費城兒童醫院的小兒肺科專家哈孔-哈克納森（Hakon Hakonarson）博士說。
然而，他得救了。而挽救他生命的發現，離不開科學實驗室中經常使用的模式動物——斑馬魚。這種在無數遺傳學、發育和疾病研究中使用的小魚不但幫助發現了疾病的根源，還找到了挽救他生命的良藥！
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大海撈針，尋找致病根源
丹尼爾一直是個喜歡運動的孩子，他是一個足球隊員，不經訓練就能夠在25分鐘內跑完5000米。然而，在他10歲的時候，疾病突然降臨，他的下肢開始腫脹，稍微運動一下就喘不過氣來。醫生發現淋巴液開始在他的心臟周圍潴留。醫生們導出了液體，然而過不了幾天，液體又重新積累起來。他被轉到費城兒童醫院，接受淋巴系統專科醫生的治療。
在費城兒童醫院，醫生們使用微創手術阻斷異常淋巴液的流動。雖然手術最初獲得了成功，但是液體潴留仍然不斷復發。隨后兩年里，丹尼爾的病情不斷惡化，即便接受了多次手術，他的呼吸問題和下肢腫脹卻越來越嚴重。常規療法對改善丹尼爾的病情已經無能為力，哈克納森博士的參與給發現丹尼爾疾病的根源帶來了一線希望。
除了是一名肺科專家，哈克納森博士還是費城兒童醫院應用基因組學中心（Center for Applied Genomics）主任。這一研究中心主要研究不同疾病的遺傳學根源。將丹尼爾推向死亡的疾病稱為中樞導管淋巴異常（central conducting lymphatic anomaly）。他身體中的淋巴管出現不受控制的異常增生，泄露的淋巴液在心臟、肺部等身體部位不斷聚集。在找到致病的基因突變之前，對丹尼爾的治療如同在泰坦尼克號撞上冰山后不斷排水和封閉船艙，堵不住海水涌進的缺口，終究無法擺脫沉船的命運。
哈克納森博士的研究團隊對丹尼爾的基因組中表達蛋白的部分進行了測序，然而，在通常與淋巴系統異常相關的基因中，研究人員并沒有發現任何異常。不過，他們發現，丹尼爾的X染色體上一個名叫ARAF的基因上出現了突變，重要的是，這一突變也出現在另一位淋巴異常的年輕人身上，他還沒來得及獲得有效療法就不幸去世了。這個從來沒有與淋巴異常聯系在一起的基因可能是導致丹尼爾疾病的根源么？
斑馬魚立功，確認疾病機制
為了探明ARAF的基因突變是丹尼爾疾病的罪魁禍首還是與疾病無關的基因突變，研究人員想到了實驗室中常用的模式動物斑馬魚。這種半透明的小魚讓科學家們很容易在顯微鏡下觀察到淋巴系統的發育情況，更重要的是，它們長得很快。只需要五天，斑馬魚就能生成一套淋巴系統。
研究人員把丹尼爾攜帶的基因突變導入斑馬魚的胚胎中，顯微鏡下，熒光蛋白標記出的淋巴系統向研究人員展現了這一基因突變的后果。淋巴管像野草一樣不受控制地迅速生長。這跟丹尼爾身上的癥狀一摸一樣！
“斑馬魚給我們提供了關鍵證據，這一突變是導致丹尼爾的淋巴管過度增生的原因！”漢克納森博士說。
挽救一個孩子的生命
發現導致淋巴管過度增生的基因突變雖然是個重要科學發現，但是對于研究人員來說，這還遠遠不夠。丹尼爾仍然命懸一線，他需要挽救生命的新療法。ARAF基因編碼的蛋白激酶會導致名為MEK的信號通路過度激活，于是，研究人員找來10種不同的MEK抑制劑，把它們喂給攜帶ARAF基因突變的斑馬魚。科學家們焦急地在顯微鏡下檢查斑馬魚的結構，尋找一種能夠終止淋巴管異常生長，但是又沒有造成其它不良影響的藥物。
一種藥物脫穎而出，這是諾華公司的Mekinist（trametinib），它已經獲得批準治療黑色素瘤患者。漢克納森博士聯系了費城兒童醫院的腫瘤科專家。在他們的幫助下，漢克納森博士獲得了FDA授予的“富有同情心的使用許可“（compassionate use permit），允許他在丹尼爾身上使用trametinib。
在接受這款試驗性療法兩個月之后，丹尼爾的呼吸得到改善，三個月之后，他不但可以減少使用氧氣罐，而且開始進行更多體育活動，雙腿的嚴重浮腫也逐漸消退了。核磁共振成像顯示，他體內的淋巴管系統得到了重塑，這項研究第一次表明一款藥物能夠重塑整個器官系統！它最近發表在《自然》子刊Nature Medicine上。
如今丹尼爾已經14歲了，他像從前一樣，能夠騎自行車和打籃球。“兩年前，我們在準備給丹尼爾買輪椅，他只能在家里接受家教，”丹尼爾的媽媽說：“現在，他已經可以全天在學校學習，還和朋友一起參加各種體育運動。”
精準治療的新篇章
在癌癥治療領域，檢測患者腫瘤中攜帶的特定基因突變，從而找到適合特定患者的個體化療法正變得越來越常見。而漢克納森博士表示，這項研究表明，這種精準治療的思路在其它疾病領域也有望獲得成功。
“如今我們的基因組學團隊會對所有的淋巴系統疾病患者進行診斷。”漢克納森博士說。而且基于這項研究，費城兒童醫院正在擴展一項針對復雜血管異常的研究項目，發掘妨礙血管或淋巴管正常發育的基因突變。
“發現、驗證和獲得療法的過程是如此的艱辛，我們由衷地感謝丹尼爾的堅韌和樂觀，和他的醫療團隊的毅力和技術，”丹尼爾的母親說道：“我希望丹尼爾的病例能夠為無數其它在黑暗中的患者帶來一線曙光！”
參考資料：
[1] The boy was dying. Zebrafish helped save his life. Retrieved July 2, 2019, from https://www.statnews.com/2019/07/01/precision-medicine-zebrafish-helped-save-boys-life/
[2] Li et al., (2019). ARAF recurrent mutation causes central conducting lymphatic anomaly treatable with a MEK inhibitor. Nature Medicine, https://doi.org/10.1038/s41591-019-0479-2
[3] Mutation Discovery Leads to Precise Treatment for Child with Severe Lymphatic Disorder. Retrieved July 2, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/mutation-discovery-leads-to-precise-treatment-for-child-with-severe-lymphatic-disorder-300878570.html
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