▎學術經緯/報道
昨日，《自然》子刊Nature Cell Biology的最新一期發表了一篇關于癌癥治療的重要研究。賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院（Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania）的研究人員針對著名的“不可成藥”靶點，發現了一種新的攻擊途徑，可以讓癌細胞自我毀滅。動物實驗的結果提示，這項新發現可能為多種類型的癌癥帶來全新的治療策略。
我們知道，癌癥與許多基因的異常表達有關。在多種癌癥類型中，一種名為MYC的原癌基因發生突變或過度表達。作為一種轉錄因子，MYC影響許多基因的表達。當它出現異常，會引發連鎖反應，讓細胞異常增殖，幫助腫瘤不受控制地生長。
多年來，由于直接靶向MYC蛋白的藥物極難研發，MYC成為了臭名昭著的“不可成藥”靶點。
很多研究人員也想到了間接對抗的方法，靶向MYC通路的下游分子來阻止腫瘤生長。例如，在有些腫瘤中，Constantinos Koumenis教授與其同事發現，激酶PERK激活ATF4（活化轉錄因子4）是MYC活化后的一條關鍵下游通路。
▲該研究的通訊作者Constantinos Koumenis教授（圖片來源：賓夕法尼亞大學官網）
一開始研究團隊想到了用抑制劑阻斷PERK。然而，他們發現這還不足以阻止腫瘤細胞的生長。原來在腫瘤細胞中，MYC還會繞道走另一條通路來影響ATF4。
發現這一點后，科學家們有了新的思路。既然兩條信號通路都匯集到ATF4這個下游分子，那么靶向ATF4也許可以更好地阻止腫瘤生長。
▲MYC通過兩條途徑影響下游的ATF4（圖片來源：參考資料[1]）
進一步研究發現，ATF4作為MYC的下游，調控MYC靶向的多種基因的表達。這些基因多與細胞合成氨基酸和蛋白質有關，其中包括一種蛋白4E-BP1。這種蛋白質負向調控mRNA的翻譯，可以減輕MYC引起的蛋白毒性應激，對于平衡蛋白合成至關重要。
研究人員首先在人類大腸癌腫瘤細胞系中檢驗了敲除ATF4的后果。結果顯示，ATF4表達降低后，MYC的活化造成蛋白質在腫瘤細胞內不斷堆積，代謝壓力激增。最終，腫瘤細胞死于內部應激過強。
而在淋巴癌小鼠模型中，研究團隊進一步檢驗了阻斷MYC-ATF4通路的治療潛力。在敲除ATF4基因后，MYC驅動的腫瘤停止生長。相比對照組，小鼠的無腫瘤生存期和總生存期都得到了顯著延長！
▲在淋巴癌小鼠模型中，條件敲除ATF4基因提高小鼠的無腫瘤生存期和總生存期（圖片來源：參考資料[1]）
研究人員表示，他們還將繼續研究這種間接攻擊MYC的方法，弄清楚MYC-ATF4通路中是否還有其他潛在靶點，以及阻斷ATF4是否會在人體中產生其他脫靶效應。
雜志同期刊登的評論認為，這項研究“為腫瘤對內在應激的反應提供了機制上的洞見，并為癌癥治療提供啟發”。期待科學家們借助這條新途徑，最終成功圍剿腫瘤，造福眾多患者！
參考資料
[1] Feven Tameire et al., (2019) ATF4 couples MYC-dependent translational activity to bioenergetic demands during tumour progression. Nature Cell Biology. DOI: 10.1038/s41556-019-0347-9
[2] Kirk Staschke et al., (2019) Adapting to cell stress from inside and out. Nature Cell Biology. DOI: 10.1038/s41556-019-0354-x
[3] Researchers Identify New Way to Make Cancer Self Destruct. Retrieved July 02, 2019, from https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2019/july/researchers-identify-new-way-to-make-cancer-self-destruct
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