理查德·勒納（Richard Lerner）教授是享譽全球的免疫化學大師。這名美國國家科學院、醫學科學院、文理科學院三院院士在60多年的學術生涯中做出了諸多突破，并因其在抗體設計領域奠基性的貢獻，先后獲得沃爾夫化學獎和威廉·科萊獎等知名獎項。
勒納教授同時也是一位遠見者。早在1992年，他就與諾獎得主西德尼·布倫納（Sydney Brenner）教授提出了使用DNA編碼化合物庫（DEL），協助新藥發現的設想。20多年后，他們領先于時代的設想吸引了業界的廣泛興趣——越來越多的醫藥企業正在使用DEL技術，進行新藥發現。而多個新藥分子也已成功浮出水面，進入到后續的臨床研發之中。
作為DEL技術概念的最初設想者，勒納教授對這一轉變感到振奮，也同時指出了目前在應用上所存在的短板：“化學家有化合物，但不知道它們能結合什么靶點；而生物學家找到了許多靶點，卻不知道什么化合物能夠與之結合。”為了打通學術界與產業界的交流壁壘，去年12月，藥明康德聯合全球多家頂級學術研究機構共同發起了一個叫做DELopen的開放式平臺，推進這一顛覆性技術在新藥研發領域的應用，勒納教授出任DELopen科學顧問委員會的主席。談到這一平臺，勒納教授言語中充滿興奮之情：“這對全球新藥發現來說，具有顛覆性的潛力，它將真正釋放DEL技術的能量。”
DEL：顛覆性的合成篩選技術
在藥明康德的專訪中，勒納教授介紹了DEL技術的原理：“這個技術平臺能將遺傳物質與小分子藥物結合起來，以前所未有的規模進行合成與篩選。通過簡單的生物物理方法，我們能對數十億的分子進行合成篩選的工作。”而這有望大幅加速新藥發現的進程。
“具體來看，每一個小分子化合物都會通過共價的方法，連上一個獨特的DNA片段，”勒納教授解釋道：“（通過篩選，）對特定的靶點具有高度親和力的小分子會被洗脫下來，然后與之相連的DNA片段會得到擴增與測序。由于每一個DNA片段都是獨特的，我們可以根據測序結果，推斷最初與之相對應的是哪個小分子化合物。”隨后，研發人員們會再單獨合成這些化合物，用于后續的驗證與分析。
綜合來看，DEL在新藥發現方面具有多個優勢：第一，由這種方法產生的化合物庫，其規模可突破10億！第二，后續的篩選過程無需昂貴的特殊儀器，僅需一根試管即可完成；第三，通過DEL技術，我們還可以找到傳統方法難以發現的苗頭化合物。因此，目前業內人士普遍認為DEL技術是苗頭化合物發現過程中，最為快速和經濟的方法之一。它也被人稱為早期藥物發現的一大突破！
勒納教授指出，在短短的幾年里，DEL技術的潛力已經得到了多次驗證。譬如可溶性環氧化物水解酶抑制劑GSK2236294，RIP1激酶抑制劑GSK2982772，以及PAR2變構配體AZ3451，就都是通過DEL技術高效篩選出的創新分子，它們擁有研發人員們所期望的特性。
革新：發現更多天然新藥
在成功案例下，研究人員們并沒有就此停下創新的腳步。勒納教授透露，他的團隊最近正嘗試為復雜的天然有機分子添加上“DNA條形碼”，用于尋找更多天然新藥。勒納教授與合作伙伴們指出，傳統DEL技術合成的分子容易出現化學立體結構上的冗余。相比之下，天然分子有著更為豐富的特性。然而也正是由于天然分子的復雜，我們很難通過傳統方法對其進行合成。
面對這一瓶頸，勒納教授團隊開發了一種新型連接技術。“通過簡單的光照，我們可以將特殊的’接頭‘與DNA連到幾乎任何化合物上。”勒納教授說道。利用這一技術，研究人員們能夠給復雜的天然產物混合物打上標簽，進行新藥分子篩選。“我們對胰島素受體進行了篩選，找到了一個非常有趣的分子，”勒納教授介紹說：“我們篩選出了一個多環的二甲雙胍類似物，它的氮原子位置與二甲雙胍中的排列一模一樣！這簡直不可思議。在過去的文獻中，這個天然產物也曾被用來降低甘油三酯和血糖。”
無獨有偶，利用這一針對天然產物的DEL文庫，研究人員們還找到了一個全新的PARP1抑制劑。這個發現最近在線發表在了Angewandte Chemie雜志上。
未來：突破DEL的瓶頸
在DELopen，勒納教授出任主席的科學顧問委員會里，有著不少諾獎得主與科學大師。而他們也將發揮所長，協助突破DEL所存在的瓶頸。
DELopen科學顧問委員會成員
（按照姓氏字母排序）
1、Dr.Phil Baran，斯克利普斯研究所教授（The Scripps Research Institute）
2、Dr.Carolyn Bertozzi，斯坦福大學教授（Stanford University）；
3、Dr.Raymond A. Dwek，牛津大學教授（The University of Oxford）；
4、Dr.Martin Friedlander，斯克利普斯研究所教授（The Scripps Research Institute）；
5、Dr.Michael Kaplitt，威爾康奈爾醫學院教授（Weill Cornell Medical College）；
6、Dr.Roger Kornberg，斯坦福大學醫學院教授（Stanford University School of Medicine）；
7、Dr.Casey Krusemark，普渡大學教授（Purdue University) ；8、Dr.David R Liu，哈佛大學Broad研究所麻省理工學院教授（the Broad Institute of Harvard MIT）；
9、Dr.Alan Saghatelian，索爾克研究所教授（Salk Institute)
10、Dr.K.Barry Sharpless，斯克利普斯研究所教授（The Scripps Research Institute）；
11、Dr.Richard Soll，藥明康德高級副總裁（SVP of WuXi AppTec）；
12、Dr.Chi-Huey Wong，斯克利普斯研究所教授（The Scripps Research Institute）。
勒納教授向藥明康德介紹說，由于DNA分子帶有較多電荷，過去的DEL文庫只能在親水介質中進行合成，因此大大限制了它的應用。而如今，在DELopen科學顧問Phil Baran教授與其合作伙伴Phil Dawson教授的探索下，一種新的分子修飾技術已告誕生。“它能讓我們在幾乎無水的有機溶劑中進行反應，”勒納教授說道：“如今，在DEL文庫的建立上，我們已經能使用更加復雜的合成化學技術。”
另一位科學顧問，2001年諾貝爾化學獎得主Barry Sharpless教授也在合成方面為DEL技術帶來了新的進展。利用亞硫酰四氟化物，他的團隊能夠將DNA與蛋白質進行連接。勒納教授點評說，這是一項從未有人使用過的新型化學。
在科學顧問們的不斷推動下，勒納教授期望DELopen平臺“能夠連接學術界與產業界，共同推廣DEL技術在新藥發現領域的廣泛應用”。在他看來，產業界將向這個公開平臺免費提供DEL化合物庫，而學術界則將尋找潛在的成藥靶點。在雙方積極的數據共享之下，我們能快速而有效地找到有成藥潛力的化合物。
勒納教授指出，由于這些化合物得到了DNA的特殊編碼，因此產業界不用擔心潛在的知識產權問題。而DELopen平臺應用的區塊鏈技術，也將進一步為知識產權提供強有力的保護。而對學術界而言，利用產業界提供的DEL化合物庫，研究人員們能從數十億，乃至數百億的化合物里對特定的靶點進行有效篩選，尋找新藥。“學術界能直接觀察化合物是否會影響到疾病模型，就像我們對于胰島素受體做的篩選那樣，”勒納教授補充道：“你能想象，這會對全世界的新藥發現帶來怎樣的變化！”
后記
作為DELopen平臺發起方之一，藥明康德向全球研究人員免費提供用于靶點篩選的DEL化合物庫，其化合物數量超過了28億。“我要為藥明康德喝彩，他們對下一代的新藥發現做出了重要貢獻，”勒納教授說道：“探索生物系統與尋找創新療法在通常情況下是兩回事，但我們如今可以同時進行這些工作。這正是這一卓越合作所帶來的變化。”
“患者想要得到更多新藥，我們都理解新藥發現的重要性。”勒納教授補充道。在學術界與產業界之間無私的合作下，我們終能釋放DEL技術的真正潛力，并通過協助進行靶點驗證，篩選潛在化合物，以及理順構效關系（SAR），為未來的新藥發現帶來變革，給全世界的病患帶來更多創新療法！
參考資料：
[1] A Conversation with Richard Lerner: DELopen Promotes Worldwide Academic Research Using DNA-Encoded Libraries, Far More Than Just a Numbers Game, Retrieved June 23, 2019, from http://wxpress.wuxiapptec.com/dna-encoded-libraries-lead-to-delopen-far-more-than-just-a-numbers-game/
[2] Peixiang Ma et al., (2019), Functionality‐Independent DNA Encoding of Complex Natural Products, Angewandte Chemie, DOI: https://doi.org/10.1002/anie.201901485
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