阿司匹林：一個永無止境的故事

日期：2019-07-12 欄目：養生之道作者：瀏覽：次

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沒有其他的例子比乙酰水楊酸（阿司匹林，ASA）的歷史更能反映藥學研究的進展了，它在藥物作用方式的闡明及近來由其導致的靶向療法的發現上尤其如此。自古以來，柳樹皮提取物一直被用于治療炎癥，在拿破侖的大軍橫掃歐洲之時（1806 ～ 1813年），柳樹皮甚至被用來替代金雞納樹樹皮。水楊苷（鄰羥基芐醇的葡萄糖苷）是柳樹皮起療效的主要成分，其通過水解和氧化后，形成了實際上的活性化合物水楊酸3.2（圖3.1）。

1897年，當時29歲的Bayer公司化學家Felix Hoffmann應其患有嚴重的類風濕關節炎的父親要求，對水楊酸衍生物進行了系統性的研究。高劑量下，水楊酸會引起胃部不適和嘔吐。Hoffmann制備了一些水楊酸的簡單衍生物，并在1年內取得了成功。1897年10月10日，他首次合成了純的乙酰水楊酸3.3（ASA，圖3.1）。非常幸運的是，雖然乙酰水楊酸在血漿中的半衰期非常短，但其在很大程度上顯示了止痛、解熱和抗炎的效果。

在哈雷市（Halle an der Saale，德國城市）的Diakonissenkrankenhaus Bayer公司對50例患者進行了臨床試驗，并且于1899年2月1日將乙酰水楊酸注冊為Aspirin?（乙酰的A和繡線菊Spiraea，含有水楊酸的另一種植物），其商標號為36433。

從那時起，阿司匹林便以1 g粉末的紙封包裝形式出售，之后不久改為了片劑。批評者指稱，阿司匹林只開發成片劑形式，是方便Bayer公司將他們著名的Bayer十字架印在上面。阿司匹林很快在藥物治療中獲得了領先地位，在阿司匹林引入市場100年后，全球依舊每年生產4萬噸ASA并制成片劑。在1994年底，在比特菲爾德的Bayer工廠每小時生產40萬片阿司匹林，每年35億片。

阿司匹林商標對Bayer公司的重要性在1994年變得明確，當時Bayer公司支付了10億美元，用于接管來自Sterling—Winthrop的自我治療業務，其中包括阿司匹林的商標權，該權利在1918年便已失去。西班牙哲學家Jose’ Ortega y Gasset稱20世紀為“阿司匹林時代”，在他的書《大眾之崛起》中，他寫道：如今的普通人比過去最有權力的人都活得更容易、舒適、安全。當社會已經發展到道路、火車、酒店、電報、人身安全和阿司匹林?等都可以被人們自行支配的地步了，為什么還要在意自己沒有別人富有呢？Jaroslaw Hasek、Kurt Tucholsky、Giovanni Guareschi、Graham Greene、John Steinbeck、Agatha Christie、Truman Capote、Hans Helmut Kirst和Edgar Wallace也寫了關于阿司匹林的文章。歌手Enrico Caruso出于治療原則僅使用“德國阿司匹林”治療他的頭痛。甚至是弗蘭茨·卡夫卡和托馬斯·曼也在信中熱情談論了阿司匹林出色的療效。

1986年，伊麗莎白二世女王對德國進行正式訪問時說：德國的成功橫跨了人類的整個生活空間，從哲學、音樂、文學到X射線的發現和阿司匹林的批量生產都是如此。這些贊美之詞是非常美妙的，但也必須考慮到所有的這些科學發現都有100多年的歷史了。乙酰水楊酸被認為是水楊酸的前藥，在1971年以前其作用機制依舊不明。JohnRobert Vane（1982年諾貝爾獎獲得者）和Sergio H. Ferreira在1971年發現，水楊酸和其他非甾體抗炎藥能抑制前列腺素G/H合酶（環氧合酶，COX）。COX是一種普遍存在的膜結合酶，其將花生四烯酸3.4環化和過氧化后轉化為PGH2 3.5，PGH2又可以進一步轉化為前列環素3.6、血栓素A2 3.7和其他前列腺素。發炎組織中能產生大量前列腺素，抑制環氧合酶則能干擾了前列腺素的生成（圖3.2）。

圖3.1 水楊酸3.2是水楊苷3.1的氧化和消除產物，水楊苷是從柳樹皮中分離得到的。乙酰水楊酸（ASA）3.3不僅僅是水楊酸的前藥，它可以看做是具有自己專有作用模式的一種藥物。

阿司匹林實際上是水楊酸的代謝前體，與其他抗炎藥物（包括水楊酸）相比，它具有驚人的作用方式。阿司匹林能選擇性地乙酰化環氧合酶的絲氨酸530殘基的羥基，已經為人所知有一段時間了。1995年，人類第一次解析了溴類似物的三維復合結構，這闡明了阿司匹林類似于其他COX抑制劑，?？吭诨ㄉ南┧峤Y合位點附近。因此，盡管阿司匹林的結合相對較弱，但在乙?；z氨酸方面卻十分突出。絲氨酸530不參與催化機制，但多出來的乙?；捏w積阻礙花生四烯酸進入到結合位點，因此阻礙了前列腺素前體的合成。在530位攜帶丙氨酸而不是絲氨酸的COX突變體是具有酶促完全活性的，但被所有其他抗炎化合物所抑制，正如預期的那樣，這種突變體僅被阿司匹林較弱地抑制。

1991年發現的第二種環氧合酶COX—2促進了對非甾體抗炎藥的繼續研究。直到那個時候為止，所有的抗炎藥都是非選擇性的，或者說是對COX—1產生絕對優勢的活性，而僅僅對COX—2產生輕微活性。阿司匹林和其他抗炎藥物最重大的副作用是高劑量下可能發生胃腸道損傷，這是由于保護胃黏膜的前列環素3.6的合成受到抑制，其合成是COX—1依賴性的。與普遍存在的COX—1相比，COX—2是發炎組織中前列腺素快速合成的原因。人類有可能基于此研制出許多對COX—2的選擇性比COX—1高出1000倍以上的新藥。

圖3.2 花生四烯酸3.4在前列腺素生物合成途徑中經歷氧化環化和過氧化反應，得到初級產物PGH2 3.5。最后前列環素合酶將PGH2轉化為前列環素3.6，而前列環素3.6可以保護胃黏膜，擴張血管，并抑制血小板（凝血細胞）聚集。血小板的血栓素合成酶則將PGH2轉化成血栓素A2，血栓素A2促進血小板聚集。阿司匹林能不可逆地抑制環氧合酶，在使用低阿司匹林劑量情況下，與血管壁中前列環素的合成相比，血小板中的血栓素A2的合成更容易抑制。

但不用擔心，阿司匹林將永遠不死不滅，在另一個市場上，阿司匹林正不斷地取得成功。即使在低劑量下，阿司匹林也能抑制血栓素A2 3.7的合成，后者能引發血小板聚集而產生凝血作用。由于阿司匹林能對環氧合酶產生不可逆的抑制作用，而血小板合成新酶的能力變得不足，與該物質的一次性接觸足以抑制血小板生存期的合成，即約1周。在凝血細胞以外的其他組織中，失活的環氧合酶被新的酶替代。因此，補充在血管系統壁上產生的聚集抑制性的前列環素，可以作為應對血栓素的生理對策（圖3.2）。

于凝血趨勢增加的情況，阿司匹林能調整生物合成方向，遠離“不良的”血栓素并轉向“好的”前列環素。這種效應是在血栓易形成的情況下使用阿司匹林治療疾病的基礎，如在心臟病發作腦卒中前后。考慮到現在已知的作用機制，阿司匹林的劑量可以減少至1/10 ！這可以降低可能的副作用，即胃腸道出血的風險?；谶@些觀察結果，現在建議在長途航班前服用阿司匹林進行預防。坐姿受限、缺乏運動、空氣干燥和艙壓減少會導致脫水和血液“增厚”。經濟艙綜合征通常導致時滯反應，并增加栓塞和靜脈血栓形成的風險，這里使用阿司匹林可以提供一定程度的保護。另外，不推薦在外科手術前使用阿司匹林，沒有外科醫生希望在手術過程中出現由于凝血能力下降而導致患者出血增加風險。

Felix Hoffmann使用簡單的衍生化來提高物質的耐受性的方法導致了100年前的新的治療原理的出現，其價值無法衡量。阿司匹林的勝利之勢幾乎不可阻擋。德國/奧地利對13 300名患者的研究表明，使用阿司匹林治療可將心臟病發作死亡率降低17%，非致命重復性心臟病發作減少30%。1985年10月9日，在通常情況下偏向保守的FDA宣布，每天服用一定量的阿司匹林可以將心臟復發發作的概率降低20%，一些高危人群甚至可以減少50%以上。一項對22 000名醫生的研究，調查了定期服用阿司匹林對心臟病發作概率的影響，在這里醫生不是實驗者，而是患者。該研究提前結束，其確定對照組有18例死亡和171例非致死性心臟病發作，而阿司匹林治療組有5例死亡和99例非致死性心臟病發作，總共減少了50%。一項對90 000名護士進行的研究顯示出阿司匹林在女性中具有相同的保護作用，首次心臟病發作的風險降低了30%，這標志著阿司匹林被引入作為“預防藥物”。

一項為期6年對600 000名志愿者的研究足以載入吉尼斯世界紀錄冊上，其結果顯示，服用阿司匹林似乎將致死性結腸癌的風險降低了40%，即使這樣的效果也能得到合理的解釋。丙二醛是前列腺素的代謝物，其能損害DNA，在人結腸腫瘤中所謂的腫瘤抑制基因TP53突變特別頻繁，這導致癌細胞失去調節其生長的能力，并且不可控制地生長。其原因也可能完全不同，胃腸道出血是阿司匹林可能的副作用，治療組可能比對照組更頻繁地進行檢查，因此，完全可以想象，結腸癌可以在更容易應對的早期階段被發現。

1992年起，阿司匹林的咀嚼片引入了市場，在這種形式中，它用碳酸鈣做緩沖，吸收快得多，副作用也降低了。阿司匹林有一個令人難以置信的生涯，特別是我們可以設想，在現代標準下它連獲得批準的機會都沒有，其短暫的血漿半衰期、不可逆的蛋白質抑制和高劑量也都符合今天的排除標準。在假設的現代藥物開發中，其決定性終點是大鼠中看到的致畸性，這種動物模型毒性研究的病理學結果肯定會導致藥物開發的停止，因為誰敢賭其只在嚙齒動物而不會在人類中發生致畸作用呢？阿司匹林確實是一個永無止境的故事。