“技能、知識(shí)和組織都會(huì)改變，但人類面對(duì)疫病的脆弱，則是不可改變的。先于初民就已存在的傳染病，將會(huì)與人類始終存在，并一如既往，仍將是影響人類歷史的基本參數(shù)和決定因素之一。”

《瘟疫與人》的作者威廉·麥克尼爾在1970年出版的書中這樣寫道。時(shí)隔50年，對(duì)尚處于新冠疫情中的所有人來(lái)說(shuō)，顯然會(huì)對(duì)“脆弱之不可改變”有更刻骨的認(rèn)識(shí)。

01

一支疫苗的誕生

當(dāng)下的人們，對(duì)待疫苗的態(tài)度是復(fù)雜的——太多的專家在公開(kāi)場(chǎng)合提到，新冠疫苗將是終結(jié)這場(chǎng)疫情的最終解藥，但解藥的研制需要遵循科學(xué)的規(guī)律，尤其對(duì)于疫苗的受眾，即健康的人群來(lái)說(shuō)，安全性永遠(yuǎn)是第一位的，安全就意味著反復(fù)的檢驗(yàn)與質(zhì)量控制。

事實(shí)上，幾乎所有疫苗生產(chǎn)在質(zhì)量控制上花的時(shí)間占到了總時(shí)長(zhǎng)的70%以上，這也是疫苗和藥物最本質(zhì)的差別。疫苗的目的是實(shí)現(xiàn)“治未病”，而這，通常意味著更為嚴(yán)苛的責(zé)任。

以每年“流竄”到人間的流感病毒為例。雖然它每年都在固定的時(shí)節(jié)“如約而至”，但流感對(duì)人類所能造成的殺傷力依然捉摸不透。在流感疫苗研發(fā)出來(lái)之前，疫情的結(jié)束均以大量觸目驚心的死亡為代價(jià)。尤其是1918年的大流感，當(dāng)年全球死亡人數(shù)高達(dá)5000萬(wàn)，是第一次世界大戰(zhàn)死亡人數(shù)的3倍。

而今面對(duì)流感病毒，雖然沒(méi)有根除手段，但也不必談“病毒”色變。由流感病毒制成的疫苗，已然成為所有免疫手段中的“王牌”。

它的工作機(jī)制是先模擬未來(lái)的微生物入侵，讓身體做好準(zhǔn)備，預(yù)備好武器，等真正的危險(xiǎn)來(lái)臨之際，身體可以迅速做出反應(yīng)并反擊。通俗的說(shuō)，就是人為安全可控地讓健康人接觸不致病的抗原，產(chǎn)生抗體和免疫記憶，從而預(yù)防疾病。

這也牽扯到疫苗生產(chǎn)最關(guān)鍵的開(kāi)始步驟，找到合適的毒株。毒株得滿足三個(gè)條件：既要讓人產(chǎn)生抗體，又不會(huì)讓人致病。與此同時(shí)，還必須生命力強(qiáng)大，能夠大量繁殖。

歸根到底，疫苗的接種需要惠及足夠多的人群才有意義，如何大規(guī)模安全有效地工業(yè)化生產(chǎn)，尤其涉及到培養(yǎng)大量病毒的安全性，制藥公司們得再三謹(jǐn)慎。更難的是，流感病毒每年都會(huì)以不同的模樣，席卷南北半球一次。

在對(duì)各國(guó)流感監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后，每年2月末，世界衛(wèi)生組織（WHO）會(huì)預(yù)測(cè)當(dāng)年北半球流行的主要毒株（被選中做疫苗的病毒株），最終確定今年的流感預(yù)測(cè)毒株。

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如何在距離流感高發(fā)的秋冬季不足10個(gè)月內(nèi)完成生產(chǎn)、運(yùn)輸、檢驗(yàn)等一系列的流程？

“我們絕對(duì)不能等WHO公布毒株再生產(chǎn)，這樣根本來(lái)不及，我們永遠(yuǎn)得搶時(shí)間。”賽諾菲巴斯德疫苗工廠廠長(zhǎng)朱蓬說(shuō)。疫苗生產(chǎn)有其不確定性，但產(chǎn)品有確定的上市日期，“跑在病毒肆虐之前”正是流感疫苗生產(chǎn)者的使命。

因而，朱蓬與其團(tuán)隊(duì)會(huì)采取“押寶”模式，采用公司總部流感專家預(yù)測(cè)的WHO可能公布的毒株，提前開(kāi)始生產(chǎn)。至于萬(wàn)一“押”錯(cuò)了，朱蓬坦言，“那確實(shí)沒(méi)辦法，前期生產(chǎn)就會(huì)浪費(fèi)。但這是目前可行的最為有效的運(yùn)作方式。”

而“押寶”后開(kāi)始的季節(jié)性流感疫苗的工業(yè)化生產(chǎn)，得從一顆雞蛋說(shuō)起。

02

世界上最珍貴的雞蛋

流感疫苗生產(chǎn)的源頭，也就是流感疫苗生產(chǎn)所需的原材料雞胚蛋。這種簡(jiǎn)易、封閉、無(wú)菌的生物反應(yīng)器產(chǎn)于一批用世界上最為嚴(yán)苛的方式養(yǎng)殖的母雞。養(yǎng)雞場(chǎng)所要做的就是，保證母雞產(chǎn)下的是這個(gè)世界上“最干凈”的雞蛋。

這種培育病毒的方式由來(lái)已久，早在1930年初，美國(guó)的古德帕斯丘（Ernest Goodpasture）就提出了用雞胚培育鳥(niǎo)痘病毒的想法。而這一切的邏輯自然是，先有雞再有蛋，然后再用蛋去“培育”所需的病毒。

△ 位于廣東省臺(tái)山縣的養(yǎng)雞場(chǎng)

由于產(chǎn)下的雞蛋是疫苗企業(yè)生產(chǎn)的原材料，管控極其嚴(yán)格——雞群不能感染到任何特定的病菌、病毒（如滑液囊支原體，禽流感等），因而封閉式籠養(yǎng)是最佳的選擇。為了保證籠養(yǎng)雞的安全，人工光照、氧氣含量、通風(fēng)情況都需要得到精密的測(cè)算。

每批雞蛋的訂購(gòu)得提前16天，而生產(chǎn)一批流感疫苗所需的13萬(wàn)顆雞胚蛋，又必須得孵化到11天，太晚太早都會(huì)影響工藝效果。為了把控質(zhì)量，動(dòng)物科學(xué)家代耀每隔兩周就得光顧一次這個(gè)偏遠(yuǎn)的養(yǎng)雞場(chǎng)，過(guò)上一陣人煙稀少，鴉雀無(wú)聲的日子。

代耀的工作目標(biāo)十分明確，就是要讓雞在指定時(shí)間內(nèi)下出質(zhì)量上乘的雞蛋，經(jīng)過(guò)層層篩選、剔除，按時(shí)運(yùn)出符合疫苗生產(chǎn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的13萬(wàn)枚雞胚蛋，直達(dá)疫苗工廠。

因此在保證雞群健康的同時(shí)，最理想的狀態(tài)是，所有母雞下的蛋都是一模一樣的大小，但這顯然不是代耀所能控制的。因而，每天送至孵化中心的9至10萬(wàn)枚受精種蛋中有30%至50%會(huì)被剔除淘汰，僅保留5至6萬(wàn)枚入冷庫(kù)儲(chǔ)存。

來(lái)到孵化中心——一個(gè)代替母雞孵化，更穩(wěn)定靠譜的地方，胚胎不斷吸收蛋內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)，雞蛋的重量在慢慢變輕，生命在孕育。

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在這批符合疫苗生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)的胚蛋運(yùn)往生產(chǎn)工廠之時(shí)，接力賽就開(kāi)始了。

凌晨時(shí)分，24架承載著13萬(wàn)枚雞胚蛋的蛋架車會(huì)裝載入一輛有恒溫控制的大貨車。司機(jī)連夜從廣東省臺(tái)山縣一路開(kāi)往深圳，于7點(diǎn)之前準(zhǔn)時(shí)到達(dá)。

所有雞胚蛋必須當(dāng)天用于生產(chǎn)，運(yùn)輸延誤則意味著13萬(wàn)雞蛋將全部報(bào)廢。接收完雞胚蛋，流感裂解疫苗單價(jià)原液第一天的生產(chǎn)就這樣開(kāi)始了。

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如何確認(rèn)過(guò)了7小時(shí)的路程，這些雞蛋依然完好如初? 燈檢是必須的一個(gè)步驟。

雞胚蛋稍大的那頭朝上，工作人員俯視雞蛋，若一個(gè)直徑大約3cm的圓出現(xiàn)了，那么說(shuō)明該枚雞胚蛋的氣室（雞胚發(fā)育過(guò)程中氣體交換的位置）朝上，符合正確接種的方向。

△ 工作人員開(kāi)始對(duì)抽取的雞蛋進(jìn)行燈檢檢查。

燈檢必須在一個(gè)黑暗的房間里進(jìn)行，只有一束光源打在雞胚蛋上。

其次，活體胚蛋在光線照射下會(huì)呈現(xiàn)出清晰的血管分布，而宿主的存活則是病毒賴以生存、自我增殖的必要條件。最后通過(guò)燈檢識(shí)別細(xì)微裂痕，因?yàn)橛辛押劭赡軙?huì)導(dǎo)致有微生物的存在，這樣的“殘次品”將被淘汰。

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燈檢完畢后，疫苗生產(chǎn)的關(guān)鍵一步正式啟動(dòng)：將流感病毒稀釋液注射到胚蛋里，也叫做胚蛋接種。

一個(gè)蛋托可滿載36枚雞胚蛋，工作人員必須再次確保所有雞胚蛋在接種時(shí)氣室朝上，“我們接種的部位是打到胚蛋氣室的中央，讓病毒液進(jìn)入到尿囊腔，流感病毒在尿囊腔中容易增殖。”

這一環(huán)節(jié)的負(fù)責(zé)人楊雪雪說(shuō)，此處有專門進(jìn)行胚蛋接種的機(jī)器，以每個(gè)進(jìn)程注射72枚胚蛋的速度流水線進(jìn)行著。如果雞胚蛋放歪了，病毒接種時(shí)的接種針就可能會(huì)打到雞胚蛋內(nèi)部的雞胚或者血管上，導(dǎo)致出血。雞胚可能會(huì)因此而死亡，這枚雞胚蛋也就報(bào)廢了。

03

搶時(shí)間最好的方式是“一次做對(duì)”

11天，22個(gè)步驟，13萬(wàn)胚蛋的揀選與淘汰，這便是流感裂解疫苗單價(jià)原液生產(chǎn)的整個(gè)工藝。

從雞胚蛋的接收到病毒接種完畢的背后，是所有人6個(gè)小時(shí)的連續(xù)工作，因?yàn)榕叩懊繒r(shí)每刻它都在發(fā)育。確保雞胚蛋發(fā)育程度統(tǒng)一，才能保證接種效果的均一性，而這樣的嚴(yán)苛把控環(huán)環(huán)相扣，差之毫厘則失之千里。

接種完病毒的胚蛋被送入孵化中心等待病毒增殖。2~3天后，所有載著流感病毒的胚蛋會(huì)被再次運(yùn)到生產(chǎn)線上。機(jī)器會(huì)把雞胚蛋有氣室的上方切開(kāi)，由專業(yè)人員來(lái)依次檢查，病毒是否在增殖環(huán)節(jié)順利與小雞崽共存了。

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符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的雞胚蛋中的尿囊液將會(huì)被提取并澄清和濃縮，然后送入下一環(huán)節(jié)，也就是流感疫苗生產(chǎn)的下游:純化、裂解滅活與最終過(guò)濾。

而這個(gè)培養(yǎng)出來(lái)再殺死的環(huán)節(jié)，就是滅活——在保證流感病毒失去繁殖能力的同時(shí)保留它的免疫原性，確保疫苗產(chǎn)品的安全。

通過(guò)使用“裂解劑”加入到純化后的尿囊液以破壞病毒的結(jié)構(gòu)，再加入滅活劑。隨之開(kāi)始46小時(shí)的持續(xù)動(dòng)態(tài)攪拌，需要工作人員輪班、持續(xù)地進(jìn)行監(jiān)測(cè)和取樣，以備后期進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)和檢驗(yàn)，滅活這一環(huán)節(jié)也就順利完成。

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每一個(gè)環(huán)環(huán)相扣的環(huán)節(jié)，都需要經(jīng)過(guò)一個(gè)關(guān)卡：質(zhì)量保障和質(zhì)量控制。

這是整個(gè)疫苗生產(chǎn)過(guò)程中最花時(shí)間，也是最無(wú)法“搶時(shí)間”的環(huán)節(jié)，70%的生產(chǎn)時(shí)間花在了質(zhì)量控制上。每個(gè)批次的產(chǎn)品都會(huì)進(jìn)行多種檢測(cè)，從原材料到成品，每一批大概需要的檢驗(yàn)項(xiàng)目高達(dá)600多項(xiàng)。

賽諾菲巴斯德疫苗工廠負(fù)責(zé)人朱蓬是個(gè)有20多年經(jīng)驗(yàn)的疫苗人。她毫不掩飾對(duì)疫苗生產(chǎn)的自豪感和使命感，加入這個(gè)行業(yè)的入職培訓(xùn)時(shí)，培訓(xùn)專家說(shuō)的話讓我記憶猶新。

他說(shuō)疫苗行業(yè)是整個(gè)全球制造業(yè)的貴族行業(yè)。首先因?yàn)橐呙缗c藥物不同，它是預(yù)防疾病的，是注射在健康兒童和成人身上，所以它的安全性和有效性是最高規(guī)格的。再則疫苗是生物制品，它是活的，所以生產(chǎn)疫苗不像生產(chǎn)口香糖、奶粉，甚至不像其他的化學(xué)藥品，固定的配方肯定做出來(lái)固定的東西。

疫苗生產(chǎn)從工藝驗(yàn)證、廠房設(shè)施到質(zhì)量管理體系都是制造業(yè)中最高要求的。為了保障疫苗的質(zhì)量和安全性，時(shí)間再緊，質(zhì)量控制也是一步不能省的。

而保證一次做對(duì)，是搶時(shí)間的最好方式！在工藝及硬件設(shè)計(jì)合理的前提下，質(zhì)量是生產(chǎn)出來(lái)的，不是檢驗(yàn)出來(lái)的，萬(wàn)一哪一個(gè)指標(biāo)不合格，產(chǎn)品報(bào)廢了，不僅浪費(fèi)13萬(wàn)顆蛋，而且還要再補(bǔ)一批，時(shí)間根本等不起。

這個(gè)等不起，與流感病毒的變異程度極高有關(guān)——季節(jié)性流感每年都會(huì)席卷一次，每年流行的毒株都不一樣，因而生產(chǎn)出來(lái)的流感疫苗必須搶于病毒肆虐之前提供給人們。時(shí)至今日，《柳葉刀·公共衛(wèi)生》上發(fā)表的研究顯示，由于統(tǒng)計(jì)口徑等原因，中國(guó)的流感相關(guān)死亡數(shù)據(jù)可能低估了實(shí)際情況。研究指出，在2010-2011至2014-2015年流感季，全國(guó)平均每年有8.81萬(wàn)例流感相關(guān)呼吸系統(tǒng)疾病超額死亡，占呼吸系統(tǒng)疾病死亡的8.2%。

對(duì)世界各地的科學(xué)家來(lái)說(shuō)，如何“一勞永逸”地與流感病毒相安無(wú)事是他們的奮斗目標(biāo)，即尋求打一針就給特定的易感人群起到保護(hù)作用的可能。這也是研究通用性流感疫苗的起點(diǎn)，只是這項(xiàng)研究一直都沒(méi)有突破性的進(jìn)展。迄今，各國(guó)官方公布的有效防控流感對(duì)策依然是：每年定時(shí)接種流感疫苗。

因而，接種季節(jié)性流感疫苗是目前已知的唯一有效方法。2020年的4月25日是第34個(gè)“全國(guó)兒童預(yù)防接種日”，阻止流感蔓延的“解藥”則將在今年夏季如期上市。

接種疫苗，

每個(gè)人通過(guò)保護(hù)自己的方式，

進(jìn)而保護(hù)他人。

在這部傳染病與人共存的歷史之中，

我們每個(gè)人都有

推動(dòng)、改變歷史的能力。

（部分圖片來(lái)自賽諾菲巴斯德）

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微信編輯：趙姝萌

作者：嚴(yán)巖

設(shè)計(jì)排版：大可

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