對于影像上表現為軟腦膜增強、多發出血、淺表鐵沉積以及腦白質病變的患者該如何診斷和鑒別診斷？近期（5月12日）Neurology雜志臨床推理系列報道了一例81歲意識下降和波動性右側面部下垂的女性患者，一起看看其臨床推理過程吧。
病例簡介
患者為81歲婦女，因“發作性持續30min的意識下降、右側面部下垂和言語不清1周”就診。既往病史包括慢性阻塞性肺疾病、血脂異常、體位性低血壓和2次TIA發作史；就診前1周患者跌倒一次（推測與其嗜睡有關）。查體顯示無發熱，心率為81次/分，血壓為108/65 mm Hg；警覺性好，查體配合；時間和地點定向差；語言檢查正常；顱神經、運動、協調和感覺檢查均正常，無任何局灶性功能障礙。在其中一次發作期間進行的評估顯示，其反應較差、言語減少、右側面部下垂。血清學檢查（全血細胞計數、電解質、腎功能檢查）未見明顯異常。頭顱CT顯示雙側蛛網膜下腔出血。
問題思考：
1.鑒別診斷有哪些？
2.該進行哪些檢查？
鑒別診斷
鑒別診斷應包括腦膜炎、病毒性腦炎、其他感染性病因、中毒或代謝性腦病、癲癇發作、腦血管事件、引起顱內壓升高的疾病以及神經炎/自身免疫性疾病等。
頭顱MRI掃描顯示左側枕葉和雙側額葉大范圍白質T2 Flair高信號改變（圖）。皮層下白質內、幕上皮層和小腦半球可見多個點狀彌散受限病灶，與急性梗塞相一致（圖）。磁敏感成像可見多灶性微出血和皮質淺表鐵沉積（圖）。腰椎穿刺顯示蛋白升高（623 mg/L），輕度白細胞增多（47個/μL），隱球菌細胞學、培養和血清學均陰性；CSF中NMDAR、AMPA受體和電壓門控鉀離子通道抗體檢測均陰性；血清C反應蛋白略升高（58 mg/mL）、紅細胞沉降率（ESR）正常（50 mg/mL）；抗核抗體（ANA）、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）和可提取核抗原均為陰性；西尼羅河病毒和梅毒血清學均為陰性。腦電圖檢查顯示“局部多態性，可能表明最近有癲癇發作?！?/p>
圖 影像學和病理學結果
液體衰減反轉恢復（FLAIR）（A），彌散加權成像（DWI）（B）和多平面梯度回返（MPGR）（C）軸位圖像顯示右側額葉和左側枕葉廣泛的不對稱T2 FLAIR高信號病灶，異常信號向皮層下白質延伸。雙側額葉、左頂葉和右枕葉內有多個彌散受限病灶，與多個血管區域內的微梗塞相符。梯度成像顯示多發皮質淺表鐵沉積和微出血。左額葉皮層H＆E/ Luxol染色（D）顯示皮層及其下白質存在微梗塞，CD163免疫染色（E）顯示上述區域存在巨噬細胞浸潤。實質內（F）和軟腦膜（G）血管的高倍H＆E視圖顯示，整個血管壁都沉積了無定形嗜酸性物質。血管為圓形，具有增厚和異常的血管壁結構，以及纖維蛋白樣壞死。血管周圍可見明顯的反應性神經膠質增生。（H）額葉皮質切片β淀粉樣蛋白抗體免疫染色證實了血管淀粉樣蛋白沉積和血管壁破壞。
問題思考：
1.根據檢查結果如何修正鑒別診斷？
修正鑒別診斷
頭顱MRI表現為軟腦膜增強伴多發出血和淺表鐵沉積，為該患者癥狀的病因學提供了重要的指導。彌漫性軟腦膜增強的鑒別診斷包括感染（真菌和分枝桿菌）、腫瘤（黑素細胞瘤、腫瘤轉移和淋巴瘤）和炎癥（結節病和炎癥性淀粉樣血管?。?/p>
影像上可見出血和鐵沉積，CSF蛋白升高無紅細胞增加，提示出血為亞急性或慢性過程。CSF細胞學檢查和培養陰性使得腫瘤或感染性病因可能性不大。對于該患者，CSF蛋白升高和意識水平改變而出現不對稱的白質高信號和淺表鐵沉積提示可能為炎癥性淀粉樣血管病，如腦淀粉樣血管?。–AA）相關的炎癥或β-淀粉樣蛋白（Aβ）相關的血管炎（ABRA）。
問題思考：
1.該如何管理該患者？
2.CAA和ABRA的組織病理學特征是什么？
最終診斷
病史和影像學檢查結果高度提示炎癥性淀粉樣血管病的診斷。入院時，患者因懷疑癲癇接受了苯妥英鈉和左乙拉西坦的治療。其精神狀況持續波動，并反復出現吸入性肺炎。因懷疑炎癥性淀粉樣血管病，患者接受了類固醇沖擊治療。但其臨床狀況無改善。復查MRI顯示T2高信號實質性水腫加重，伴散發急性梗死灶。患者最終多器官功能衰竭，并在重癥監護病房死亡。
ABRA的明確診斷需要通過腦活檢或尸檢進行神經病理學檢查確定。該患者的宏觀驗尸顯示大腦腫脹，明顯的軟腦膜混濁，并且有多處腦梗塞。顯微鏡下可見整個皮層多處亞急性和遠端微梗塞（圖），白質可見不同程度CD163免疫陽性巨噬細胞浸潤（圖）。淺表腦實質（圖）和軟腦膜（圖）的血管中存在大量肉芽腫性炎癥和纖維蛋白樣壞死，并伴有大量多核巨細胞和神經膠質變性。Aβ免疫組織化學證實受累血管有淀粉樣蛋白沉積（圖），鄰近的實質組織可見活化的小膠質細胞中有淀粉樣蛋白。總的來說，這些發現可以診斷為ABRA。
討論
在過去的四十年中，已有文獻報道伴有血管周圍炎癥或肉芽腫性（巨細胞）血管炎的CAA。該病的臨床和病理表現與單獨的中樞神經系統原發性血管炎或CAA均不同，后二者分別缺乏淀粉樣蛋白沉積和炎癥的表現。CAA和血管周圍炎癥的同時存在定義為CAA相關炎癥（CAA-RI）。當存在明顯的血管壁炎癥并伴有纖維蛋白樣壞死時（如本例所示），則稱為ABRA[1,2]。
CAA-RI和ABRA發病的平均年齡 50歲，比中樞神經系統原發性血管炎年齡大，但比CAA年輕[3,4]?；颊咧g的臨床表現差異很大，但通常包括亞急性認知障礙或幾個月內認知功能下降、新發癲癇發作、反復發作性或持續性頭痛、幻覺等知覺障礙、視力障礙或偏癱等神經系統缺陷中的一種或多種[1,3,5]。與非炎癥性CAA患者相似，由血管壁破裂引起的腦葉出血可導致更急性的臨床表現[6]。對疑似ABRA患者進行影像學檢查和生化檢查對于及時準確地診斷該疾病至關重要。通常，ANA和ANCA的血清檢測為陰性，大多數患者的ESR正常（盡管有些患者升高）；CSF分析常見蛋白升高（ 70 mg/dL）以及淋巴細胞為主的白細胞增多（10個/mm3）[3,5-7]。值得注意的是，相對于非炎癥性CAA，APOE ε4/ε4基因型在炎癥性血管病中更常見，提示了遺傳（和下游免疫學）性因素在疾病的發生或維持中的作用[6]。
近年來影像病理學相關研究進展提出了可以代替侵襲性腦活檢的臨床和影像學特征[8]。已有研究報道了很可能的CAA-RI的臨床影像學標準，但這些標準對ABRA的診斷價值如何有待進一步研究驗證。這些標準包括（1）年齡在40歲以上；（2）出現頭痛、意識下降、行為改變、局灶性神經系統癥狀或癲癇發作之一；（3）單發或多發白質病變，非對稱性并延伸至緊鄰的皮層下白質；（4）存在皮層或皮層下出血、腦大出血或微出血或淺表鐵沉積中的一種或多種；（5）排除其他原因。在一項納入17例經病理證實CAA-RI的研究中，這些標準的敏感性和特異性分別為82％和97％[8]。而類似的CAA-RI診斷標準，如降低腦白質病變的準入標準，并沒有提高敏感性，且明顯降低了特異性（分別為82％和68％）[8]。
ABRA在影像學和臨床上比CAA對免疫抑制療法更敏感，盡管一部分患者復發且因此預后不良[5,9]。主要的治療方式是皮質類固醇治療，通常包括一個療程的口服潑尼松或靜脈注射甲基強的松龍。其他藥物還有環磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯和靜脈注射免疫球蛋白[4,7]。大部分患者在數周或數月內可完全或幾乎完全緩解癥狀，但有一項已發表的研究顯示約18％的患者在停藥后癥狀會復發[1]。在某些情況下，這些復發的患者對第二次免疫抑制療法反應良好[5,7]。
本病例的神經病理表現與文獻報道的ABRA病例的表現相似，包括沉積有淀粉樣蛋白的血管及其周圍軟腦膜和實質性的炎癥，可見淋巴細胞、巨噬細胞和巨細胞（血管炎）；Aβ40和Aβ42均存在，前者占優勢；血管可見分裂、纖維蛋白樣壞死和血栓形成，有時伴有再通；不同年齡段的相關出血和實質性梗塞較常見[10]。這些發現共同表明，ABRA的影像病理學表現是腦血管中Aβ沉積物誘導的免疫反應所致。該假設得到了動物和人體實驗的支持[5]。
參考文獻：1. Salvarani C, Hunder GG, Morris J, Brown R, Christianson T, Giannini C. Amyloidbeta related angiitis: comparison with CAA without inflammation and primary CNS vasculitis. Neurology 2013;81:1596–1603.2. Moussaddy A, Levy A, Strbian D, Sundararajan S, Berthelet F, Lanthier S. Inflammatory cerebral amyloid angiopathy, amyloid-beta-related angiitis, and primary angiitis of the central nervous system: similarities and differences. Stroke 2015;46:e210–213.3. Scolding NJ, Joseph F, Kirby PA, et al. Abeta-related angiitis: primary angiitis of the central nervous system associated with cerebral amyloid angiopathy. Brain 2005;128:500–515.4. Danve A, Grafe M, Deodhar A. Amyloid beta-related angiitis: a case report and comprehensive review of literature of 94 cases. Semin Arthritis Rheum 2014;44:86–92.5. Eng JA, Frosch MP, Choi K, Rebeck GW, Greenberg SM. Clinical manifestations of cerebral amyloid angiopathy-related inflammation. Ann Neurol 2004;55:250–256.6. Kinnecom C, Lev MH, Wendell L, et al. Course of cerebral amyloid angiopathy related inflammation. Neurology 2007;68:1411–1416.7. Salvarini CB RD, Calamia KT, Christianson TJH, et al. Primary central nervous system vasculitis: comparison of patients with and without cerebral amyloid angiopathy. Rheumatology 2008;47:1671–1677.8. Auriel E, Charidimou A, GurolME, et al. Validation of clinicoradiological criteria for the diagnosis of cerebral amyloid angiopathy-related inflammation. JAMA Neurol 2016;73: 197–202.9. Salvarani C, Brown RD Jr, Hunder GG. Adult primary central nervous system vasculitis. Lancet 2012;380:767–777.10. Anders KH, Wang ZZ, Kornfeld M, et al. Giant cell arteritis in association with cerebral amyloid angiopathy: immunohistochemical and molecular studies. Hum Pathol 1997;28:1237–1246.原文索引：Randy Van Ommeren, Aaron Izenberg, Steven Shadowitz, Richard Aviv, Julia Keith. Clinical Reasoning: An 81-year-old woman with decreased consciousness and fluctuating right facial droop. Neurology, May 12, 2020; 94 (19).