對癌癥患者來說，無藥可用的時候很頭疼，但藥物太多，該選擇哪一種，也很頭疼。近幾年，肝癌一線治療就經歷了這樣的華麗“逆轉”：

• 2018年以前：肝癌唯一可選的靶向藥是索拉非尼，客觀緩解率3.3%，中位生存期10.7月（安慰劑是7.9月）；雖然療效差強人意，但醫生和患者都別無選擇。

• 2018年到現在：多個靶向/免疫藥物橫空出世，侖伐替尼、侖伐+PD-1的王炸組合、國產藥多納非尼和TA組合，在有效率、無進展生存期、總生存期等指標上紛紛超越索拉非尼。

所以，目前晚期肝癌一線用藥選擇至少有5種，靶向/免疫/靶向+免疫，已經在排列組合了。藥物多了，問題也就來了，到底該如何選擇？首先，來看一下各種藥物的臨床數據。1侖伐替尼：“十年油鹽不進”的破冰者緩解率24.1%侖伐替尼，俗稱樂伐替尼或者E7080，是一個多靶點的酪氨酸激酶受體抑制劑，2018年8和9月分別被美國FDA和中國藥品監督管理局批準作為晚期肝癌一線療法，打破了自2007年以來晚期肝癌一線治療塵封十年的僵局。

臨床數據顯示：侖伐替尼總人群的客觀緩解率遠超索拉非尼，分別為24.1% VS 9.2%（mRECIST標準）；無進展生存期是索拉非尼的2倍，為7.3個月 VS 3.6個月。

值得一提的是，針對中國肝癌患者（乙肝病毒感染多），侖伐替尼的中位總生存期是15個月，而索拉非尼只有10.2個月，提高了4.8個月。因此，侖伐替尼獲得了國家衛健委《原發性肝癌診療規范（2019版）》最新一線推薦，強調對HBV相關肝癌具有較好的生存獲益。2王炸組合：緩解率高達46%11%腫瘤消失眾所周知，靶向藥的特點是有效率高，但也會發生耐藥；而PD-1抗體這類免疫藥物一旦起效，療效可能長久維持。所以，靶向+免疫能否實現“有效率高+持續時間長”的效果呢？作為肝癌靶向藥和PD-1抗體藥的杰出代表，侖伐替尼+K藥的王炸組合一直備受關注。在即將召開的2020年ASCO會議上（Abstract 4519），王炸組合再次更新臨床數據：

在100位可評估的患者中：客觀緩解率46%（mRECIST標準），包括11%的患者腫瘤完全消失；無進展生存期9.3月；中位生存期高達22.0月，創造了肝癌治療的歷史。

另外，2020年初的ASCO GI會議上，侖伐+O藥組合也展現了強勁實力：在30位患者參與的1b期研究中：總的客觀緩解率高達76.7%，包括10%的患者腫瘤完全消失。所以，不管是客觀緩解率、無進展生存期還是總生存期，以靶向+免疫的王炸組合都非常值得期待。值得一提的是，侖伐替尼無論是單藥還是聯合免疫，都展現出超高的客觀緩解率，肝癌患者的腫瘤縮小之后，有可能獲得手術切除的機會，也就是說，之前不能手術的患者可能有機會通過手術徹底切除，給患者帶來更好的生存獲益。在咚咚，已經有部分肝癌患者正在進行這類超前的探索，留下了寶貴的治療經歷分享，感興趣的患者可以及時關注。治療截圖（圖片來源：咚咚腫瘤科App）3TA組合：首次證明免疫聯合療法的生存期優勢對于靶向+免疫組合，除了王炸，還有近期發表的TA組合（PD-L1抗體T藥+貝伐珠單抗）的臨床數據，發表在《新英格蘭醫學雜志》，共招募501位患者，按照2:1的比例接受TA組合和索拉非尼治療：

客觀緩解率方面，27.3% VS 11.9%（RECIST1.1標準），無進展生存期分別為6.8月和 4.3月，一年生存率為67.2%VS 54.6%。

所以，TA組合的數據證明了靶向+免疫可能給肝癌患者帶來更佳的臨床獲益，非常期待TA在國內正式上市。這也說明隨著醫療水平的進步和更多規范化治療的實施，肝癌患者的生存期有望進一步提高。4多納非尼：“升級版”的索拉非尼多納非尼是一款結構跟索拉非尼很像的藥物，堪稱“國產升級版”，國家1.1類化學新藥。多納非尼其實是索拉非尼的的氘代衍生物，就是同位素的原理，利用氘（D）替代了索拉非尼酰胺鍵上的甲基（-CH3）的氫（H），由于C-D（氘）比C-H（氫）鍵穩定，多納非尼可能比索拉非尼的安全性更好。多納非尼和索拉非尼結構對比（圖片來源：藥渡）同樣是在即將召開的ASCO會議上（Abstract 4506），國產靶向藥多納非尼公布了一線用于晚期肝癌的臨床數據，共招募668例未接受系統治療的晚期肝癌患者，按照1：1接受多納非尼或者索拉非尼治療：

兩者的客觀有效率差不多，分別為4.6%（多納） VS 2.7%（索拉）；無進展生存期差不多，為3.7月（多納）和3.6月（索拉）；但神奇的是，多納的中位生存期高于索拉非尼，為12.1月（多納）和10.3月（索拉），這可能跟多納非尼的副作用略小，從而給患者提供了更多二線治療的可能有關。

所以，問題來了，在這些治療方案中，肝癌患者到底該怎么選？談到這個問題，需要考慮到患者的支付能力，很赤裸裸，但是也很現實：

1. 從療效來看：

靶向+免疫組合是目前肝癌治療的最佳拍檔：不管是王炸還是TA組合，客觀緩解率、無進展生存期和總生存期都幾乎碾壓單獨使用靶向藥；注意，單獨使用免疫藥物的療效也不好，O藥一線的CM-459已經失??；

在三個靶向藥中，侖伐替尼和多納非尼都在中國肝癌患者中表現出了優于索拉非尼的生存期臨床數據，分別為15.0月（侖伐）VS 10.2月（索拉）和12.1月（多納）VS 10.3月（索拉），同時侖伐替尼的客觀緩解率和無進展生存期都顯著優于索拉非尼。

2. 從價格來看：

在三個靶向藥中：索拉非尼已經進入醫保；而侖伐替尼由于調整了慈善援助政策，月花費在6000多元，而多納非尼目前還沒有上市，期待更親民的價格。

靶向+免疫作為肝癌治療的“全明星”陣容，價格當然“不美麗”，其中免疫藥物的月花費在8000-30000左右，國產免疫藥物更便宜些。

最后一點，期待越來越多的好藥可以進入醫保，惠及更多患者！

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參考文獻：[1]. Llovet, J.M., et al.,Sorafenib inadvanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med, 2008. 359(4): p.378-90[2]. Kudo, M., et al.,Lenvatinib versussorafenib in first-line treatment of patients withunresectable hepatocellularcarcinoma: a randomised phase 3 non-inferioritytrial. Lancet, 2018.[3]. Vogel A, et al. ASCO-GI 2020. Abstract524[4]. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1915745