“欣”之所向，海納百川｜四川省阿芬太尼、苯

日期：2020-05-20 欄目：四季養生作者：瀏覽：次

5月14日晚，四川省麻醉大咖齊聚線上盛會，共同研討鹽酸阿芬太尼、苯磺酸瑞馬唑侖兩大麻醉新藥的應用前景。

本次線上會議由四川大學華西醫院劉斌教授擔任主持，特別邀請四川省眾多麻醉專家參與，他們是四川大學華西醫院劉進教授、朱濤教授、左云霞教授，四川省人民醫院魏新川教授，川北醫學院附屬醫院萬勇教授，西南醫科大學附屬醫院王曉斌教授，宜賓市第一人民醫院孫廣運教授、王曉軍教授，成都市第二人民醫院謝先豐教授，成都醫學院第一附屬醫院董蜀華教授，綿陽市中心醫院李衛教授，達州市中心醫院王耀華教授，四川省腫瘤醫院張可賢教授，德陽市人民醫院王瑛教授，西南醫科大學附屬醫院魏繼承教授，阿壩州人民醫院雍記智教授，成都市婦女兒童中心醫院曹蓉教授，甘孜州人民醫院羅曉琴教授，涼山州第一人民醫院沈翔教授等重要嘉賓。

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01海納百川：開幕致辭

致辭　劉進教授

麻醉學科誕生和迅速發展的背后離不開麻醉藥物的同步發展。此次宜昌人福藥業推陳出新，再次為臨床麻醉醫師提供了兩個重磅麻醉新藥，這意味著麻醉學科又將迎來新的轉折點。四川省麻醉學界在全國具有較大的學術影響力，此次四川省麻醉界領軍人物的云聚首也將進一步推動兩個重磅新藥的臨床應用，希望我們能夠最大化新藥優勢，規避缺點，為患者帶來更多福音。

致辭　李杰董事長

自古川鄂一家人，首先我謹代表宜昌人福藥業和人福醫藥集團，對四川省所有馳援湖北的白衣戰士們致以崇高的敬意和衷心的感謝。作為身處疫區的企業，宜昌人福藥業在疫情期間積極開展防控工作、捐款捐物，并與社會各界并肩抗“疫”，至今全體員工無一人感染。近日在有序復工復產的同時，宜昌人福藥業也推出了兩個重磅新藥：①國內首仿鹽酸阿芬太尼注射液視同通過一致性評價，目前該藥物已經在中國全面上市，這也標志著宜昌人福藥業成為全球首家擁有芬太尼全系列產品的生產企業；②全球同步開發的1.1類新藥苯磺酸瑞馬唑侖，該藥是由宜昌人福藥業和德國Paion公司合作開發的苯二氮?類藥物，備受外界關注。希望兩個重磅新藥在中國上市可為臨床麻醉管理帶來更多藥物選擇，成為麻醉科醫生手中的新武器，助力麻醉學科發展。宜昌人福藥業也將繼續秉承“人人健康，家家幸?！崩砟睿瑪y手各位麻醉專家教授，在麻醉用藥領域內深耕細作。02“欣”之所向：精彩授課

講者：朱濤教授

講題：阿芬太尼的臨床應用及前景介紹

阿芬太尼在國外已有30余年的使用歷史，其鎮痛效果已接受臨床的充分檢驗。鹽酸阿芬太尼注射液是國內首仿新藥，目前已在中國全面上市并投入臨床使用。

阿芬太尼藥理學特點

藥代動力學特點：阿芬太尼單次靜脈注射后30秒起效，達峰時間1.4分鐘，鎮痛持續時間為15分鐘；半衰期為0.9分鐘，持續輸注半衰期穩定，消除速率快于舒芬太尼、芬太尼，且可控性好，是靶控輸注（TCI）的理想藥物選擇；阿芬太尼為μ阿片受體激動劑，鎮痛強度是嗎啡的15倍；其代謝產物無阿片藥樣活性，以原型經尿排泄＜1%，安全性好；可與丙泊酚復合使用，并且聯合使用時的麻醉蘇醒時間與持續輸注時間成正比；不同的穩態濃度能滿足特定的藥理學效應，維持0.25μg/kg/min速率持續輸注血藥濃度可以穩定在100ng/ml左右；阿芬太尼治療指數是芬太尼的4倍，在中度鎮痛的血藥濃度下，對呼吸無抑制作用，安全性好。

作用優勢：既往諸多臨床研究證實，阿芬太尼具有全麻誘導時不易誘發嗆咳、呼吸抑制率低、血流動力學平穩，以及術后惡心嘔吐、瘙癢等副作用發生率低，患者滿意度高等優勢。另外，阿芬太尼無痛覺敏化，圍術期鎮痛效果好。

臨床應用展望

眾多國外指南均推薦，阿芬太尼可用于短小操作和日間手術、保留自主呼吸的麻醉；相關研究結果也表明，阿芬太尼10μg/kg單獨用于結腸鏡檢查效果較好；用于短小手術麻醉時，10μg/kg阿芬太尼可配伍2.5mg/kg丙泊酚使用，鎮靜鎮痛效果良好。綜合不同劑量下阿芬太尼的運用場景，阿芬太尼可用于監護性麻醉（MAC）、保留自主呼吸麻醉、局部麻醉、短小手術以及中長手術全身麻醉。

講者：魏新川教授

講題：苯磺酸瑞馬唑侖臨床應用及前景介紹

苯磺酸瑞馬唑侖的藥理學特征

苯磺酸瑞馬唑侖作為苯二氮?類中樞神經系統藥物，是一種短效GABAA受體激動劑。其藥理特點獨特、臨床優勢明顯：①無丙泊酚注射痛：起效迅速、水溶性，無注射痛；②半衰期短于咪達唑侖：咪達唑侖半衰期為2~3小時，而苯磺酸瑞馬唑侖1分鐘內血藥濃度達峰，代謝迅速，終末半衰期中位數37~53分鐘；③代謝產物無活性：在體內能夠快速被血漿酯酶水解，代謝產物無活性，從而使其鎮靜作用快速消退、鎮靜恢復時間短；④可固定劑量給藥：Ⅰ期臨床研究顯示，單劑量給予苯磺酸瑞馬唑侖時，在劑量遞增（0.01mg/kg~0.3001mg/kg）的情況下，其藥代動力學呈線性，清除與體重無關；⑤TCI可能具有應用前景：時量相關半衰期不受輸注時間影響；⑥有特異性拮抗劑氟馬西尼：給藥后1分鐘內快速逆轉鎮靜作用。

Ⅲ期臨床研究結果

為進一步驗證苯磺酸瑞馬唑侖的有效性和安全性，III期臨床研究在結腸鏡診療中進行了一項多中心、隨機、單盲、平行、丙泊酚陽性對照試驗。通過療效指標和安全指標的對比，III期臨床研究最終證實，苯磺酸瑞馬唑侖鎮靜成功率非劣效于丙泊酚；達到充分鎮靜時間及蘇醒時間與丙泊酚相當，術后恢復更快；術中不良反應如血壓下降、心率減慢、呼吸抑制等發生率低于丙泊酚。

上市后展望

綜上，苯磺酸銳馬唑侖具有“短、平、快”的臨床優勢，在麻醉領域應用廣泛，可用于診療鎮靜、全身麻醉、區域阻滯的輔助鎮靜、重癥監護病房（ICU）鎮靜中。

03雙星閃耀：專家討論

張可賢教授

董蜀華教授

阿芬太尼在無痛內鏡診療中應用，胸壁強直的發生率如何？阿芬太尼靜推速度與胸壁強直發生率相關性如何？麻醉科醫師是否需要提前進行干預？苯磺酸瑞馬唑侖聯合阿芬太尼應用是否能夠減少胸壁強直發生率？

左云霞教授：有研究發現阿片類藥物引起胸壁強直時，實際上聲門是緊閉的，有點類似喉痙攣，因此通氣困難?？刹扇∫韵骂A防措施：①阿片類藥物稀釋后緩慢靜脈推注；②麻醉誘導時先給予鎮靜藥、肌松藥，再給予阿片類藥物。。劉斌教授：芬太尼類藥物引起胸壁強直的幾率較低，改善用藥順序可作為預防其發生的措施。劉進教授：阿片類藥物快速靜脈注射可致胸壁肌肉強直，導致木桶胸（wooden chest），通過延緩注射速度，改變給藥順序（先給鎮靜藥甚至肌松藥物）都可以減少發生率。在無痛胃腸鏡診療中，麻醉科醫師可在患者入室后進行高流量吸氧，然后連接各項監護設備（簡易呼吸器備用），在充分吸氧數分鐘后，再給予鎮靜鎮痛藥物。如此一來，即使患者發生一過性呼吸抑制、胸壁強直，也能在糾正期間保證氧合，保障患者安全。國內無痛胃腸鏡診療的市場前景廣闊，將成為麻醉科醫師的重要工作內容。無痛胃腸鏡診療中由于麻醉藥物引起的不良反應主要包括呼吸抑制、反流誤吸、墜床，對此，苯磺酸瑞馬唑侖、阿芬太尼兩大新藥都具有相應優勢。

劉斌教授

苯磺酸瑞馬唑侖與丙泊酚、咪達唑侖相比具有哪些優勢？作為全球同步上市的1.1類新藥，其臨床應用前景如何？

左云霞教授：苯磺酸瑞馬唑侖作為苯二氮?類藥物，具有咪達唑侖的部分特點，但半衰期更短。同時，苯磺酸瑞馬唑侖起效快，鎮靜程度深可達意識消失，似乎又具有丙泊酚的特點。劉斌教授：臨床中應用時，0.1mg/kg苯磺酸瑞馬唑侖復合0.1mg/kg丙泊酚時，患者意識消失時間＜30秒，但是對比來看，苯磺酸瑞馬唑侖給藥后，患者血流動力學更為平穩，不同患者間腦電雙頻指數（BIS）下降幅度趨于一致；聯合鎮痛藥物如阿芬太尼等，更適用于老年患者、心血管疾病患者的無痛胃腸鏡診療；但其鎮靜深度略遜于丙泊酚，其能否用于術中麻醉誘導還待進一步研究。

王瑛教授

董蜀華教授

藥物說明書中僅提及苯磺酸瑞馬唑侖在成人中可固定劑量用藥，兒童用藥是否也具有相關建議？苯磺酸瑞馬唑侖是否具有順行性遺忘作用？若其麻醉深度不足，患者是否有術中蘇醒的風險？

劉進教授：瑞馬唑侖作為苯二氮?類藥物，具有順行性遺忘、可被氟馬西尼拮抗等藥效學特質。關于新藥說明書中總是缺乏小兒、孕婦適應證這一問題，其實主要是由于無法招募相關臨床健康志愿者所致的，因此對應的Ⅰ期臨床試驗無法進行，但這并不等于小兒、孕婦為新藥的禁忌人群。對此，國家食品藥品監督管理局（FDA）也在進行相關政策調整，修改新藥說明書中禁忌證內容。

因此，對于1.1類新藥苯磺酸瑞馬唑侖，未來可以進行超說明書用藥研究，主要是突破適應證的研究（不同人群用藥），但突破最大劑量及禁忌癥研究還是要非常謹慎。

魏繼承教授

依托咪酯在老年患者、危重患者中可取代丙泊酚進行應用，苯磺酸瑞馬唑侖與之相比是否具有更大優勢？

劉進教授：依托咪酯的心血管穩定性極佳，并且其治療指數（TI）在目前臨床中所有麻醉藥物中為最高，特別適用于休克、心臟病、高血壓以及老年患者的麻醉。因此苯磺酸瑞馬唑侖與依托咪酯的心血管穩定性優勢對比還亟待更多研究。另外，瑞馬唑侖單藥應用時是否發生所謂的“安定不安定”現象等問題還需進行相關研究。

董蜀華教授

苯磺酸瑞馬唑侖在全麻誘導時是否可以同時代替丙泊酚與咪達唑侖兩種藥物的使用？

左云霞教授：丙泊酚經肝臟代謝，其個體化差異較大，這可能也是TIVA麻醉術中知曉發生率較高的主要原因，而苯磺酸瑞馬唑侖最大的特點在于經血漿酯酶代謝，因此其個體化差異應該很小，這應該可以大大減少術中知曉發生率。另外，目前麻醉誘導期間咪達唑侖的使用逐漸減少，特別是老年人基本不用，因為它增加術后神經功能紊亂的發生率。苯磺酸瑞馬唑侖經酯酶代謝，半衰期短，鎮靜作用可被氟馬西尼拮抗，可能不會導致同其它苯二氮?類藥物引起的術后神經功能障礙。但這些預期作用都需要進一步研究。魏新川教授：苯磺酸瑞馬唑侖的鎮靜深度可能與復合用藥的劑量有關，該藥物起效快、代謝快，這既是優點也是缺點。為充分應對手術的應激反應，苯磺酸瑞馬唑侖誘導時還需要配合使用阿片類藥物、局麻藥物等。

劉進教授

胃鏡診療中如何使用？何時判斷是否應當加藥以增加鎮靜深度？

魏新川教授：胃鏡中可以反復多次靜注，麻醉科醫師根據患者反應和體動追加藥物，一般胃腸鏡檢查時間較短，最多追加一次。根據III期臨床研究結果來看，該藥物可在15分鐘之內追加5次。

魏繼承教授

苯磺酸瑞馬唑侖用于ICU鎮靜是否比傳統鎮靜藥物具有優勢？

魏新川教授：苯磺酸瑞馬唑侖的優勢在于停藥后蘇醒快，更有利于脫機，且無脂肪乳劑長時間輸注問題，但長期輸注后的認知功能是否發生改變仍需研究證實。劉進教授：ICU鎮靜時間較長，但一天中患者需要蘇醒一次，以回歸環境，并且蘇醒時間通常在患者家屬探視時。因此，可在ICU鎮靜中進行丙泊酚-苯磺酸瑞馬唑侖交替用藥，在家屬探視時盡量保證患者蘇醒。

劉斌教授

苯磺酸瑞馬唑侖的鹽型篩選、劑量設置、價格設置如何？

李杰先生：德國Paion公司在對所有的鹽型制劑進行相關研究后，確定了苯磺酸鹽這一鹽型。苯磺酸鹽熱穩定性較好，產品可以避光貯藏、室溫保存。宜昌人福藥業旨在為中國人民提供物美價廉的產品，要做最好藥物！近日苯磺酸瑞馬唑侖會根據國情、醫保條件進行合理定價，預計6月份在中國上市。

王曉斌教授

在保留自主呼吸麻醉中，阿芬太尼的優勢和特點更凸顯。阿芬太尼和其他鎮靜藥物聯合應用時對保留自主呼吸的手術有關呼吸抑制的影響如何？

劉斌教授：從藥理學角度來看，阿芬太尼起效快，達峰時間短，單次給予維持時間較瑞芬太尼長，誘導時使用具有縮短等待誘導藥物起效時間的優勢。左云霞教授：阿芬太尼作用時間短，麻醉誘導時可以用較大劑量，抑制插管或者喉罩置入傷害性刺激反應。如果術中采用椎管內或者外周神經阻滯鎮痛，不用再追加阿片類藥物，只需要吸入麻醉或者丙泊酚TCI維持，術畢可以立即拔管，有利于手術間的周轉，因此阿芬太尼應用于聯合麻醉（全麻+神經阻滯）應該具有相當優勢。