“HER視界”乳腺癌國際遠程交流第三期于4月21日成功舉行。會議邀請中國科學院大學附屬腫瘤醫院（浙江省腫瘤醫院）王曉稼教授擔任大會主席，特邀美國SABCS大會聯合主席、德州大學健康中心Virginia Kaklamani教授帶來“晚期三陰乳腺癌免疫治療新視野”的精彩報告。河北醫科大學第四醫院耿翠芝教授、湖南省腫瘤醫院歐陽取長教授攜團隊參加MDT討論，共同深入交流探討晚期三陰乳腺癌（TNBC）免疫治療相關話題。
乳腺癌是嚴重威脅全世界女性健康的第一大惡性腫瘤，TNBC作為乳腺癌中預后最差的亞型，早期即發生內臟轉移，術后復發率高，缺乏分子靶向藥物靶點，內分泌治療效果差，患者總生存期短，亟待找尋新的治療方法。免疫治療是一種與以往針對腫瘤細胞的治療完全不同的治療模式，其主要機制為改變腫瘤微環境，從而讓機體自身的免疫功能重新發揮作用，來殺滅腫瘤細胞。近年來，免疫治療的發展為乳腺癌的治療帶來了新的希望。
Virginia Kaklamani教授在報告中提到，不同腫瘤的突變負荷存在差異，突變負荷大可能與更多的抗原相關，并且MHC分子中抗原的特征可能決定免疫原性。腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）是最主要的腫瘤免疫相關細胞群，也是適應性免疫應答的標志。在不同乳腺癌分子分型中，腫瘤組織中TILs差異較大，TNBC與HER-2陽性乳腺癌病灶TILs浸潤程度較高；這可能與這兩種分子分型的乳腺癌細胞具有較強的免疫原性，從而可較大程度地激活機體的免疫反應有關。在TNBC亞組中，淋巴細胞為主型乳腺癌（LPBC)的預后明顯優于非LPBC，提示TILs可以作為預測TNBC預后的指標。Mittendorf等人通過TCGA RNA測序，發現TNBC組（n=120）患者的乳腺組織中PD-L1 mRNA表達高于非TNBC組（n=716），因此PD-L1免疫治療可能對TNBC患者更有效。
Virginia Kaklamani教授介紹，目前在乳腺癌單藥治療中進行臨床試驗的免疫檢查點抑制劑主要有帕博利珠單抗、阿替利珠單抗和Avelumab。在晚期TNBC患者的單藥治療中，一線治療的有效率明顯高于二線治療，阿替利珠單抗和帕博利珠單抗的一線治療有效率分別為26%和23%，而二線治療有效率不到10%。不同PD-L1狀態的患者，使用阿替利珠單抗單藥治療的總生存期也有顯著差異，PD-L1 IC2/3的患者1年OS率為45%，高于IC0/1的患者（37%），IC2/3和IC0/1的患者中位OS分別為10.7個月和7.1個月。
不同TIL水平的患者使用阿替利珠單抗單藥治療的ORR和OS也存在差異，TIL10%的患者ORR和OS均高于TIL≤10%的患者。
Virginia Kaklamani教授指出，免疫檢查點抑制劑與化療在體內具有協同作用。化療不僅可以破壞免疫抑制性細胞的活性，如髓樣抑制細胞（MDSC）和調節性T細胞（Treg），還可以通過誘導腫瘤細胞凋亡、增強CD8+T細胞克隆和樹突狀細胞（DC）成熟來促進免疫應答。因此，免疫檢查點抑制劑聯合化療可提高療效。
IMpassion130研究是一項大樣本、多中心、隨機、雙盲臨床研究，旨在評估阿替利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇vs白蛋白紫杉醇一線治療轉移性或不可手術的局部晚期TNBC的療效和安全性。研究共入組902例患者，按1:1隨機接受阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇或安慰劑+白蛋白紫杉醇。分層因素為是否接受過紫杉烷治療、是否合并肝轉移、免疫細胞PD-L1狀態（1% vs ≥1%）。主要終點為意向性治療（ITT）和PD-L1陽性人群的PFS和OS，次要終點包括ORR、DOR和安全性。
結果顯示，在ITT人群中，阿替利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇治療可改善患者的PFS和OS，阿替利珠單抗組和安慰劑組的中位PFS分別為7.2個月和5.5個月（HR=0.80，95%CI 0.69-0.92，P=0.0025），兩組中位OS分別為21.3個月和17.6個月（HR=0.84，95%CI 0.69-1.02，P=0.0840）。尤其在PD-L1陽性的患者中，阿替利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇的療效更顯著，兩組中位PFS分別為7.5個月和5.0個月（HR=0.62，95%CI 0.49-0.78，P0.0001），中位OS分別為25.0個月和15.5個月（HR=0.62，95%CI 0.45-0.86），提示PD-L1陽性的患者從阿替利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇方案中獲益更大。
IMpassion130研究發現， TNBC中的PD-L1主要在腫瘤浸潤的免疫細胞（IC）上表達，PD-L1在IC陽性亞組的表達比例為41%，在腫瘤細胞（TC）陽性亞組的表達比例為9%，而IC PD-L1表達的人群包含了絕大部分TC PD-L1表達的患者，TC陽性未重合的患者比例僅有2%。因此，IC的PD-L1表達可以很好地代表腫瘤微環境的PD-L1狀態，IMpassion130的結果也證實了IC PD-L1表達對療效的預測。
亞組分析還發現，相對于陰性患者，TIL和PD-L1 IC同時陽性的患者中，似乎臨床獲益更大。此外，PD-L1 IC陽性患者的臨床獲益與其BRCA1/2突變狀態無關，BRCA1/2突變的患者僅在PD-L1 IC陽性的情況下才有臨床獲益。
2019年SABCS公布了另一項Ⅱ期隨機對照研究SAFIR-02的結果，與化療維持相比，Durvalumab不能改善轉移性乳腺癌患者整體人群的預后。探索性分析顯示， Durvalumab可改善TNBC或PD-L1陽性患者的總生存期。TNBC患者接受Durvalumab維持治療的中位OS為21個月，而化療為14個月（HR=0.54，95％CI 0.30-0.97，P=0.0377）。PD-L1陽性的患者使用Durvalumab中位OS為26個月，而化療為12個月（HR=0.42，95％CI 0.17-1.05，P=0.0552）。對于激素受體陽性的患者，探索性分析表明，與化療維持治療相比，抗PD-(L)1單藥的療效更差（HR=2.08，95%CI 1.28-3.40，p=0.0025）。
3未來策略：聯合治療Virginia Kaklamani教授介紹，目前聯合治療策略主要有：多個免疫檢查點抑制劑聯合（PD-1+LAG3等）、聯合靶向藥物（PARP抑制劑、MEK抑制劑）、聯合放療（PD-1/L1+放療等）、聯合化療（轉移性、新輔助）和聯合疫苗等。
MEK 通路在TNBC中處于激活狀態，可抑制T細胞的炎癥反應，減少抗原呈遞，降低PD-L1表達。MEK抑制劑聯合抗PD-1/PD-L1藥物可改善抗原呈遞并阻斷PD-L1介導的抑制。
Cobimetinib是一種MEK抑制劑。一項II期臨床試驗COLET研究對比了兩組三藥聯合的療效：阿替利珠單抗+Cobimetinib+白蛋白紫杉醇vs阿替利珠單抗+ Cobimetinib+紫杉醇。結果顯示，兩組中PD-L1 IC陽性患者的緩解率明顯高于陰性患者。
Ipatasertib是一種AKT抑制劑。2019年AACR會議上公布了阿替利珠單抗+Ipatasertib+化療（紫杉醇或白蛋白紫杉醇）方案，作為TNBC一線治療的1b期臨床試驗結果。研究發現，在不考慮患者PD-L1表達水平和PIK3CA/AKT1/PTEN基因突變的情況下，26名患者中有19名患者達到PR，ORR為73%，三藥聯合方案在TNBC治療中似乎是有前景的。
KEYNOTE-119研究顯示，與化療相比，帕博利珠單抗單藥治療轉移性TNBC患者并未顯著改善OS。而KEYNOTE-355研究發現，帕博利珠單抗聯合化療作為轉移性TNBC的一線治療，可顯著改善PD-L1陽性患者的預后。
在2020 v3版NCCN指南中，對于PD-L1陽性的晚期TNBC患者，推薦阿替利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇治療。
最后，Virginia Kaklamani教授總結道，TNBC 是目前乳腺癌治療最棘手的亞型，并且還分為多個不同亞型，這些亞型之間的生物學行為截然不同。免疫治療可通過改善患者腫瘤免疫微環境，刺激機體抗腫瘤免疫應答，改善TNBC患者的預后，展示了良好的前景。對于Ventana SP142檢測PDL-1陽性的晚期TNBC患者，應接受阿替利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇一線治療。臨床研究顯示，帕博利珠單抗聯合化療可改善PD-L1陽性患者的預后。新型聯合方案還在進一步探索中，未來有望造福于患者。