隨著PD-1抑制劑不斷在國內推廣，越來越多的病友有機會用上PD-1抑制劑，同時也產生越來越多的困惑。最近頻繁被病友們問起的一個問題是：我們做過檢測了，醫(yī)生說不適合PD-1治療。那么，是不是永遠都沒機會用PD-1了？還是說過一段時間，會變得適合用？的確，單藥PD-1抑制劑有效率偏低，普遍徘徊在20%-30%左右。目前PD-L1表達、TIL的多少、TMB的高低、MSI是否陽性、EB病毒是否陽性、是否KRAS和P53共同突變、是否PBRM1突變等諸多標志物，可以用來初步預測PD-1抑制劑的療效。比如對于晚期腸癌患者：

• MSI陽性的病友，接受PD-1單藥治療，有效率高達50%-60%，非常值得嘗試；

• MSI陰性的病友，有效率不足5%，甚至有的研究提示不足3%，那么對于絕大多數(shù)病友而言這么低的有效率的確不值得嘗試——畢竟是藥三分毒，且PD-1抑制劑不便宜，且或許還有其他更好的選擇。

因此，的確存在一部分病友，結果各種合適的檢測以后，醫(yī)生基于檢測結果、臨床試驗數(shù)據(jù)以及病人當時的病情，會給出“不適合PD-1抑制劑”的這樣的建議和忠告。但是，是不是這樣的病友這輩子都不適合PD-1抑制劑，從此無緣接受PD-1抑制劑了呢？

不是的！因為患者的病情是隨時變化的，且眾多標志物的檢測結果也是動態(tài)變化的。

部分病友一開始不適合接受PD-1，經(jīng)過一段時間的治療和干預后，大概率會變成適合接受PD-1。1不同分期、治療階段的病友是否適合PD-1治療，評價標準不同這個很容易理解。早期的肺癌，微創(chuàng)手術治療，絕大部分病友就治愈了，干嘛要接受PD-1抑制劑治療。而晚期非小細胞肺癌患者，只要沒有EGFR突變、ALK突變，首先的治療就是PD-1抑制劑單藥或者聯(lián)合化療。

因此，不同的分期，是否適合接受PD-1抑制劑，評價標準不同。早期的病友不適合PD-1，不代表晚期的病友也不適合。

再比如，在晚期胃癌患者中，除非是MSI陽性，否則很少有專家會推薦病友一線就接受PD-1抑制劑治療。但是對于標準一二線治療失敗的患者，PD-1抗體O藥已經(jīng)在國內外都批準用于晚期胃癌了。

因此，不同階段的病友，是否適合接受PD-1抑制劑，標準也不一樣。晚期一線治療不適合，不代表后線治療也不適合。

這樣的例子非常多。這里面根本的邏輯在于：PD-1抑制劑相比于其他現(xiàn)存的治療是不是更好？像早期肺癌，微創(chuàng)手術更好；像EGFR突變的晚期非小細胞肺癌，靶向藥更好。因此這些病友都不推薦PD-1抑制劑。但是，到了晚期胃癌、食管癌、肝癌等癌種的后線治療，標準治療已經(jīng)失敗了，剩下可選的治療方案，療效都不咋地，這時候反倒是PD-1抑制劑成了最佳選擇，因此變成了適合接受PD-1抑制劑治療。2PD-L1表達等指標是會動態(tài)變化的還有一點非常重要。很多病友之所以被認為是不適合接受PD-1抑制劑，原因是PD-L1染色陰性。但是，PD-L1表達這類免疫相關的指標是會動態(tài)變化的。比如，現(xiàn)在越來越多的證據(jù)顯示一系列化療藥、放療等處理以后，腫瘤表面PD-L1表達會上調，原來陰性的會變成陽性，原來低表達的會變成高表達，原來不適合接受PD-1抗體治療的病友，會變成適合接受PD-1抗體治療。最新的一個例子是上周發(fā)表在《腫瘤》雜志上意大利的Andrea Ardizzoni教授和Pier Giorgio Petronini教授開展的一項體外研究，他們發(fā)現(xiàn)化療藥培美曲塞可以上調肺癌細胞表面的PD-L1表達，同時可以激活外周血單個核細胞分泌抗癌的細胞因子白介素2和干擾素γ。下面的B圖就展示了隨著用相同濃度的培美曲塞，處理的時間越長，肺癌細胞表面的PD-L1表達水平越高；C圖就展示隨著使用的培美曲塞濃度越高，相同時間檢測，肺癌細胞表面PD-L1表達水平越高。這兩張圖合在一起，都證實了培美曲塞的處理，可以提高PD-L1表達，且用的時間越長、用的濃度越高，這種效果越明顯。當然，上述只是體外試驗，但是類似的體外試驗可以用來解釋：為何PD-1抗體聯(lián)合培美曲塞化療，用于晚期肺癌患者，有效率明顯高于PD-1抗體單藥。以及部分回顧性研究數(shù)據(jù)提示，相比于沒有接受過培美曲塞治療的初治患者，接受過培美曲塞治療的晚期肺癌患者，接受PD-1抗體單藥治療，療效維持時間反而更持久。除了放化療，近期科學家還發(fā)現(xiàn)不少靶向藥的使用，也會改變腫瘤表面PD-L1等免疫分子的表達，從而讓一部分一開始不適合PD-1抑制劑治療的病友，變得適合接受PD-1抑制劑治療。近期，日本Kazuhiko Nakagawa教授分析了138例接受EGFR靶向藥治療前后的肺癌患者穿刺標本，結果發(fā)現(xiàn)：

• EGFR靶向藥治療前，PD-L1強陽性患者只占14%；EGFR靶向藥治療后，PD-L1表達強陽性的患者比例升高到了28%，足足升高了1倍。同時，CD73的表達也明顯升高了。

• EGFR靶向藥治療后，患者的腫瘤突變負荷TMB也有所升高，從平均3.3個突變升高到了4.1個突變。

這群EGFR靶向治療失敗的患者，后續(xù)接受PD-1抑制劑治療的話，PD-L1陽性的患者生存期明顯更長（7.1個月對比1.7個月），更重要的是：

有5個一開始PD-L1表達陰性被認為不適合接受PD-1抗體治療的患者，接受EGFR靶向藥處理后變成了PD-L1陽性的患者，接受了PD-1抗體治療，這5個患者都有臨床獲益，其中2個患者療效維持時間已經(jīng)超過半年。

所以說，我們不能以一成不變的眼光看問題，“士別三日，當刮目相看”。一開始由于PD-L1表達陰性等原因不適合接受PD-1抑制劑治療的患者，中間經(jīng)歷放療、化療、靶向藥等傳統(tǒng)治療處理以后，后續(xù)應該積極再次穿刺活檢或者抽血檢測，重新評價患者是否適合接受PD-1抑制劑。下圖展示了其中一位患者，治療前（上面一行）和EGFR靶向藥治療后（下面一行）腫瘤組織中PD-L1表達明顯升高、CD73表達明顯升高的情況。3單藥PD-1不適合不代表PD-1聯(lián)合治療也不適合這方面的例子實在太多了。對于PD-L1陰性的晚期非小細胞肺癌，單藥PD-1抗體的療效還不如化療，但是PD-1抗體聯(lián)合化療的療效就比單純化療明顯更好，因此也已經(jīng)成為國內外指南推薦，國內外藥監(jiān)局正式批準的新的最佳方案。再比如單藥PD-1抗體治療晚期卵巢癌，有效率徘徊在10%左右。不過，近期一項II期臨床試驗顯示，PD-1抗體O藥聯(lián)合CTLA-4抗體Y藥，治療晚期卵巢癌，有效率高達36%。對于部分其他標準化療失敗的患者而言，雙免疫治療，也算是一種可選的方案了。

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參考文獻：[1]. PemetrexedEnhances Membrane PD-L1 Expression and Potentiates T Cell-Mediated Cytotoxicityby Anti-PD-L1 Antibody Therapy in Non-Small-Cell Lung Cancer.Cancers 2020, 12, 666;doi:10.3390/cancers12030666[2]. Impactof EGFR-TKI Treatment on the Tumor Immune Microenvironment in EGFRMutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer.ClinCancer Res. 2020;26(8):2037-2046[3]. RandomizedPhase II Trial of Nivolumab Versus Nivolumab and Ipilimumab for Recurrent orPersistent Ovarian Cancer: An NRG Oncology Study.JClin Oncol. 2020 Apr 10:JCO1902059.