導讀
門靜脈高壓（portal hypertension，PH）是指由各種原因導致的門靜脈系統壓力升高所引起的一組臨床綜合征，其可定義為：門靜脈和下腔靜脈之間的壓力差即門脈壓力梯度（portal pressure gradient，PPG）超過正常上限的5mmHg。PPG的正常值范圍為1-5 mmHg。在肝硬化患者中，當PPG超過正常值上限5-10 mmHg時，臨床癥狀輕微或并不顯著；當PPG超過正常值上限10 mmHg（如出現靜脈曲張、腹水）時，患者就會有明顯的臨床表現。
門靜脈高壓癥基本病理生理特征是門靜脈系統血流受阻和（或）血流量增加，門靜脈及其屬支血管內靜力壓升高并伴側支循環形成。在引起PH的所有原因中，第一推動力是門脈血流阻力的增加，隨后是門脈流入量的增加。其可用公式表述為：
PH=門靜脈流入量×流出阻力
肝硬化是引起PH的最常見原因，其次是門靜脈血栓形成（portal vein thrombosis，PVT）。在后者當中，門靜脈主干阻塞（血栓）是始發原因，因此發病機制更為明確。相較而言，肝硬化PH的發病機制較為復雜（圖1），故本文就肝硬化PH的發病機制作一綜述。
圖1 PH的發病機制
注：NHs=神經體液系統（neurohumoral system）；RAAs=腎素-血管緊張素-醛固酮系統（reninangiotensin-aldosterone system）
一、肝內阻力增加
在肝硬化中，肝內阻力增加是由肝竇結構改變（竇性纖維化、再生結節）和肝內血管功能性收縮（由竇內皮細胞產生的血管擴張劑減少而導致）共同作用的結果。
1. 肝血管結構紊亂
任何原因引起的慢性肝病都會引起肝竇的病理改變，其主要是由于肝星狀細胞（HSC）和竇內皮細胞（SEC）的表型和功能的改變。
正常情況下HSC參與維生素A的代謝和貯存，以及細胞外基質的合成和降解；肝臟損傷后，HSC發生激活，其大量分裂增生并向肝損傷部位遷徙，并合成膠原、纖維連接蛋白和蛋白多糖等細胞外基質，最終致使肝臟發生纖維化，造成肝竇結構改變。
SEC位于肝竇，將肝竇腔與竇周間隙分隔開來。SEC參與了正常肝細胞的物質交換；肝硬化時，SEC增生活躍，細胞體腫脹，伸入竇腔，細胞變厚，SEC窗孔數量減少或消失，并通過基底膜的沉積導致肝竇內皮毛細血管化。肝竇內皮的毛細血管化可能在肝內阻力增加和纖維化形成早期發揮著作用。
2. 血管內皮功能障礙
內皮依賴的血管舒張功能受損，稱為血管內皮功能障礙。正常情況下，血管內皮細胞層能夠感受血流量和血管張力的變化，可通過釋放血管舒張因子，抑制血流量或血管收縮引起血壓升高。
肝損傷后，內皮依賴的血管擴張劑如一氧化氮（NO）的產生受到抑制，生物利用度降低；而內皮起源的收縮因子氫化前列素（PGH2）/血栓素TXA2的釋放增加，進一步促進了血管收縮。
3. 肝內血栓形成
肝硬化患者常伴有凝血功能障礙。傳統觀點認為，促凝因子合成障礙和血小板減少會增加出血風險，但也能預防血栓形成。然而，目前有證據表明，肝硬化患者同時伴有抗凝因子減少，故上述觀點受到了挑戰。實際上，這些變化的最終結果是止血再平衡狀態。但這種再平衡狀態并不穩定，在一定條件下可能發生出血或血栓。一些數據表明，在實驗和臨床模型中，血栓形成前狀態與肝纖維化和PH的加重之間存在密切關聯。
在肝硬化患者中，肝內靜脈和肝竇的血栓性阻塞會導致內膜纖維化和靜脈阻塞，最終使相鄰肝細胞丟失并被纖維組織替代。此外，肝竇內血栓的形成可通過蛋白酶激活的受體激活HSC，從而導致細胞外基質的沉積。上述理論得到了“抗凝治療可改善肝纖維化和PH”這一研究結果的支持。
二、內臟血管擴張
肝內血管阻力的增加導致門靜脈系統壓力的增加，從而導致引流至門靜脈的內臟動脈釋放NO等血管擴張劑增多，內臟動脈明顯擴張，進一步使門靜脈血流增加。因此，內臟動脈血管擴張是PH進展和惡化的主要因素。
內臟血管舒張也影響到了體循環，導致平均動脈壓降低，有效動脈血流量減少，反過來，導致神經體液系統的激活，鈉水潴留，心輸出量增加，進入高動力性循環狀態，門脈壓力進一步增高。
三、全身炎癥或細菌移位的作用
細菌或細菌產物從腸腔進入系統循環在失代償期肝硬化中更為突出，但也可能發生在代償期。目前認為，細菌移位既是PH的后果也是導致PH加重的因素。腸道細菌的產物可刺激激活HSC和Kupffer細胞，進一步促進肝纖維化的發生。
此外，細菌誘導的炎癥可導致系統高動力性循環狀態的惡化和腸外器官（如心臟、腎臟、大腦）功能障礙。
醫脈通編譯自：Laura T, Guadalupe GT, Portal Hypertension Pathogenesis and Diagnosis. Clin Liver Dis 23 (2019) 573–587.
https://doi.org/10.1016/j.cld.2019.07.007
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