講者 北京同仁醫院 史旭波
目前我國急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者接受血運重建的比例明顯增加，但非血運重建仍是大多數ACS患者的治療選擇。相較于血運重建，非血運重建ACS患者不良心血管事件風險更高、預后更差，應特別關注此類患者。無論是否接受血運重建，長期口服抗血小板藥物治療均可顯著降低ACS患者全身動脈粥樣硬化血栓風險，是最為重要的二級預防措施之一。抗血小板治療的強度與什么因素相關？藥物保守治療與介入治療患者雙聯抗血小板治療（DAPT）時長存在相似性嗎？隨著ACS患者抗血小板治療的探索，藥物保守治療ACS患者抗栓策略應如何優化？且聽北京同仁醫院史旭波教授的精彩闡述。
藥物保守治療受多種因素影響
不同文獻中藥物保守治療患者的比例、死亡率及遠期預后等差異較大，之所以會出現這種差異是由于藥物保守治療只是一種治療的選擇，往往受很多因素的影響，例如醫療條件、病情因素、患者意愿或經濟條件。僅接受藥物治療的ACS患者往往可分為兩種類型：1. 因技術、病情因素或患者意愿等因素住院期間未接受冠脈造影檢查的患者；2. 接受冠脈造影檢查：冠脈病變不嚴重未行血運重建患者，或行導管插入術期間發現冠脈病變嚴重，但不能行血運重建患者。
ACS事件的本質血栓可分為動脈血栓與靜脈血栓。前者富含血小板，纖維蛋白相對較少，故動脈血栓性疾病應主要采用抗血小板治療；后者富含纖維蛋白和紅細胞，血小板較少，故主要采用抗凝治療。血小板活化與凝血系統激活在血栓形成過程中具有重要作用，血小板是動脈血栓形成的主要參與者，需特別注意的是，血管內皮在體內血栓形成中同樣扮演著舉足輕重的角色，“內皮受損”是導致血栓形成的重要原因。
既往研究顯示，血小板、凝血因子僅是血栓形成中的兩個“積極的參與者”，而真正控制血小板及凝血因子參與力度及最終血栓形成大小的是血管內皮。功能良好的血管內皮自身具有抗血小板功能；體內三大抗凝體系功能的正常發揮以及啟動體內纖溶體系均依賴血管內皮良好的結構及功能。正常情況下，血管內皮具有非常強大的抗栓能力。
ACS患者基本病理特征是斑塊部位內皮的損傷，這種損傷包括破裂、糜爛或者僅是內皮功能的異常，如果內皮修復不全，預示著病變部位血栓風險持續存在，可導致局部血栓的形成。
ACS事件啟動的標志是良好的內皮破損或內皮功能的異常，從而引發體內防護反應，導致血栓形成；
ACS事件結束的標志是斑塊破損部位被結構和功能良好的內皮重新覆蓋。
藥物保守治療與介入治療患者抗栓存在相似性嗎？
預防首次血栓事件及再發血栓事件是抗栓治療的主要內容。對于ACS患者，破損內皮修復的速度和程度是影響血栓事件復發的關鍵因素。如果內皮能較快修復，ACS患者復發血栓事件的幾率將大幅降低。
ACS患者破損斑塊的修復漫長且復雜。2005年一項研究旨在探究無干預情況下50個斑塊破損病變的自然演變，平均觀察1年左右。結果顯示，僅有15個斑塊完全愈合，35個斑塊僅部分愈合，仍處于破損狀態。該研究提示，ACS患者斑塊破損修復的過程非常漫長，大部分斑塊破損修復愈合需要數月至1年，部分斑塊修復甚至會超過1年。可見，ACS患者出院后，未來1-2年內病理情況仍較危急。
既往研究顯示，支架植入對斑塊本身愈合的進程沒有產生明顯的促進作用，部分藥物支架還會產生延遲作用。從斑塊受損愈合的角度看，無論患者采取藥物保守治療、支架介入治療、抑或球囊擴張，斑塊愈合的進程未見顯著差異。對于ACS患者，抗栓強度與破損斑塊修復緊密相關，由此可見，不同治療方式的患者抗栓時長存在相似性。2017年ESC DAPT指南推薦，對于確診的ACS患者，無論是否行PCI，建議至少DAPT治療12個月（I,A）。
抗血小板治療探索之路ISIS-2研究第一次真正啟動ACS患者抗栓治療，奠定了抗栓治療的基礎，具有里程碑性意義。研究顯示，患者接受單一抗血小板阿司匹林治療，住院期間死亡率下降20%、心肌梗死及卒中降低45%。
單一阿司匹林治療探索后，CURE研究成為強化抗栓的里程碑。結果顯示，阿司匹林基礎上加用氯吡格雷可降低血栓事件21%左右，大出血事件雖增加，但總體具有臨床凈獲益。阿司匹林+氯吡格雷與單一阿司匹林相比可顯著降低缺血事件，通過更優化的抗血小板治療策略進一步降低血栓事件成為主要探索方向。
增加抗栓力度包括三種方式：1. 強化劑量；2. 疊加抗栓藥物；3. 替換更強藥物。增加抗血小板藥物的劑量成為首先探索的方向，然而結果不盡如意。CURRENT-OASIS 7研究顯示，與低劑量相比，高劑量阿司匹林未顯著降低主要心血管事件風險；對于總體人群，使用雙倍劑量氯吡格雷與使用標準劑量相比，主要心血管事件發生率并無顯著差異。
強化劑量未帶來顯著獲益，增加藥物品種成為新的探索方向。但在阿司匹林+氯吡格雷的基礎上，加用第三種抗血小板藥物的探索并沒有取得成功；TRACER研究入選13,000余例ACS患者，比較在阿司匹林+氯吡格雷的基礎上加用新型抗血小板藥物-血小板凝血酶受體拮抗劑（TRA）的療效和安全性，結果顯示加用TRA能進一步降低二級終點事件，但同時顯著增加大出血事件，臨床凈獲益不顯著。
此后，分別探索了ACS患者在阿司匹林+氯吡格雷雙抗基礎上加用口服抗凝藥物（達比加群、阿哌沙班和利伐沙班）的療效和安全性，結果同樣不理想。在阿司匹林+氯吡格雷基礎上加用小劑量利伐沙班，雖能減少包括死亡在內的終點事件，但也顯著增加大出血，較小的臨床凈獲益限制了其臨床應用價值。
既往探索受挫之后，人們將目光轉向替換更強的抗栓藥物。替換阿司匹林的探索不是很成功，尋找起效更快、作用更強的藥物替換氯吡格雷成為了方向。2007年的TRITON TIMI 38研究納入13,608例擬行PCI的中高危ACS患者，旨在比較普拉格雷與氯吡格雷的治療效果。結果表明，普拉格雷較氯吡格雷顯著降低心血管復合終點，但未顯著降低心血管死亡率，同時增加TIMI主要出血風險和致死性出血風險；然而，普拉格雷治療組總體獲益大于風險。
2009年公布的PLATO研究，旨在評估替格瑞洛聯合阿司匹林的方案是否優于氯吡格雷聯合阿司匹林的治療方案。結果顯示，與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組顯著降低ACS患者心血管死亡率和主要終點事件，且并不增加主要出血風險和致死性出血風險。因此，阿司匹林+替格瑞洛成為目前較佳的抗栓策略，既能保證安全性，又能顯著減少不良事件的發生。2017 ESC DAPT指南推薦，ACS患者優選阿司匹林聯合替格瑞洛的雙抗方案。
PLATO NSTE-ACS亞組研究顯示，在僅接受藥物治療ACS患者中，替格瑞洛可顯著降低全因死亡、心血管死亡發生率，不增加主要出血風險。2017 ESC DAPT指南推薦，對于僅接受藥物治療且使用DAPT的ACS患者，優先推薦P2Y12受體抑制劑替格瑞洛，除非出血風險大于潛在的缺血獲益（I，B）。
總 結從斑塊受損愈合的角度看，無論患者采取藥物保守治療、抑或支架介入治療，斑塊愈合的進程未見顯著差異。ACS患者斑塊愈合過程復雜而漫長，從急性期到長期需要全程抗血小板治療。長期口服抗血小板治療是非血運重建ACS患者重要的二級預防措施之一，指南推薦僅接受藥物治療的ACS患者優先選擇替格瑞洛。相較于血運重建，藥物保守治療ACS患者不良心血管事件風險更高、預后更差，其抗栓治療更需積極對待。
、延伸閱讀心講座 | 藥物保守治療ACS患者面臨的血栓挑戰及抗血小板治療
心講座 | 對于高危心梗后患者，延長雙抗治療是必要的嗎？
心講座 | 從關注局部病變到綜合干預-ACS患者管理觀念變遷
心講座 | 睿智抗栓，PCI術后個體化DAPT策略
心講座 | PCI術后患者的個體化抗血小板治療策略
心講座 | PCI術后合并出血的處理策略
心講座 | 合并高危因素的CCS患者的抗栓治療
心講座 | 陳紀言：慢性冠脈綜合征（CCS）的血運重建和藥物治療選擇
心講座 | ISCHEMIA研究后我們還關心缺血么？
心講座 | 追根溯源，從病理機制看ACS抗栓策略
心講座 | 接受藥物保守治療ACS患者優化抗血小板治療策略
心講座 | ASCVD患者LDL-C管理：≥50%降幅還是＜70 mg/dL或更低？
心講座 | 張瑞巖：STEMI患者的再灌注策略解析
心講座 | ACS患者抗栓治療相關出血的預防和處理：優化抗栓，最大獲益
心講座 | 慢性冠脈綜合征指南精要
心講座 | 急診PCI高血栓負荷的處理策略
心講座 | 從COMPASS研究看高缺血風險慢性冠心病患者的優化抗栓
心講座 | 2019冠心病介入治療研究新進展
心講座 | 于雪：STEMI患者長期服用NOAC：直接PCI時如何使用抗凝及抗血小板藥物
心講座 | 抗血小板治療的出血風險管理
心講座 | 高煒、汪宇鵬：ACS抗栓治療合并消化道大出血——遇到患者生命體征不穩定怎么辦？
心講座 | 齊曉勇：合并上消化道大出血：優先處理出血還是優先行血運重建
心講座 | 分叉病變的邊支保護：球囊保護更佳？
心講座 | 方唯一：冠心病合并房顫的抗凝治療
心講座 | 吳春陽：心肺復蘇后是否應該急診冠脈造影
心講座 | 從循證醫學證據看ACS抗栓治療
《門診》雜志官方微信
長按，識別二維碼，加關注