文/湯泰萌

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5月16日，Clovis公司宣布，盧卡帕利（rucaparib）獲FDA批準(zhǔn)新適應(yīng)癥，用于治療接受過(guò)雄激素受體（AR）導(dǎo)向治療和紫杉烷化療、攜帶有害BRCA突變（生殖系和/或體細(xì)胞）相關(guān)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。值得一提的是，盧卡帕利是首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療前列腺的PARP抑制劑。隨著前列腺癌的獲批上市，PARP抑制劑廣闊適應(yīng)癥版圖又被拼上了關(guān)鍵一塊。

PARP抑制劑的作用機(jī)理

聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（Poly ADP-ribose Polymerase，PARP）是一種關(guān)鍵的DNA修復(fù)酶，具有DNA損傷應(yīng)答、調(diào)控細(xì)胞凋亡、維持基因組穩(wěn)定等作用。BRCA（Breast Cancer）是一種與乳腺癌相關(guān)的基因，正常情況下對(duì)細(xì)胞的正常生長(zhǎng)起促進(jìn)作用。但該基因一旦發(fā)生突變，擁有該基因的人群極易患乳腺癌和卵巢癌。好萊塢女星安吉麗娜朱莉由于遺傳了母親的突變BRCA基因，因而在37歲時(shí)接受了乳房切除手術(shù)。PARP與BRCA間存在合成致死模式（Synthetic lethal），合成致死即兩個(gè)非致死基因同時(shí)被抑制導(dǎo)致細(xì)胞死亡的現(xiàn)象。若基因存在PARP缺陷時(shí)，細(xì)胞可通過(guò)同源重組等方式完成修復(fù)，細(xì)胞存活；但當(dāng)PARP與BRCA同時(shí)存在缺陷時(shí)，細(xì)胞無(wú)法被修復(fù)，細(xì)胞死亡。因此，在BRCA突變的癌細(xì)胞中，憑借合成致死的機(jī)制，通過(guò)單用PARP抑制劑或聯(lián)用化療藥物，可有效清除BRCA基因突變的乳腺癌、卵巢癌細(xì)胞。有趣的是，“合成致死”的現(xiàn)象源于果蠅。1922年，美國(guó)遺傳學(xué)家Calvin Bridges在研究果蠅雜交時(shí)，發(fā)現(xiàn)具有兩個(gè)特定基因突變的果蠅無(wú)法存活，而當(dāng)這兩個(gè)基因單獨(dú)突變時(shí)，果蠅則性命無(wú)虞。因此，PARP抑制劑被戲稱為“果蠅送來(lái)的抗癌藥”。

圖1 PARP抑制劑作用機(jī)理

全球PARP抑制劑目前全球共有四款PARP抑制劑獲批上市，包括奧拉帕利、盧卡帕利、尼拉帕利和他拉唑帕利。其中，奧拉帕利與尼拉帕利已在國(guó)內(nèi)上市。表1 全球PARP抑制劑上市時(shí)間一覽

（1）奧拉帕利（Olaparib）奧拉帕利是全球首個(gè)獲批的PARP抑制劑，最早由英國(guó)生物技術(shù)公司KuDos Pharmaceuticals研發(fā)，2005年阿斯利康以1.2億英鎊收購(gòu)了KuDos公司并成功研發(fā)。2018年10月，歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)公布的臨床研究表明，奧拉帕利可使鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的無(wú)疾病進(jìn)展生存期（PFS）延長(zhǎng)至兩倍，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降65%。2019年12月，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)奧拉帕利單藥一線維持治療攜帶遺傳性BRCA胚系突變且含鉑治療方案至少16周內(nèi)疾病未進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，開(kāi)啟了胰腺癌精準(zhǔn)治療的先河。2019年11月，奧拉帕利被正式納入2019國(guó)家醫(yī)保目錄乙類范圍，價(jià)格由24790元每盒下降至9464元每盒，經(jīng)過(guò)醫(yī)保報(bào)銷后，患者每盒僅需自負(fù)2000元左右，大幅降低了患者的用藥負(fù)擔(dān)。（2）尼拉帕利尼拉帕利2017年3月在美國(guó)獲批上市，2018年10月在香港地區(qū)獲批上市，并斬獲香港地區(qū)PARP抑制劑銷售冠軍，2019年12月在國(guó)內(nèi)上市。尼拉帕利在中國(guó)大陸、香港、澳門(mén)的開(kāi)發(fā)和推廣權(quán)由再鼎醫(yī)藥（Zai Lab）負(fù)責(zé)，是再鼎醫(yī)藥在大陸上市的首款藥物。根據(jù)最新年報(bào)，2019年再鼎醫(yī)藥尼拉帕利在香港和澳門(mén)銷售收入達(dá)660萬(wàn)美元。尼拉帕利的特點(diǎn)主要包括兩點(diǎn)：一是半衰期較長(zhǎng)，在體內(nèi)半衰期達(dá)36小時(shí)，是FDA批準(zhǔn)的唯一一種每日一次的PARP抑制劑；二是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)用于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者時(shí)，無(wú)需做BRCA基因檢測(cè)的PARP抑制劑。（盡管奧拉帕利和魯拉帕利隨后也被發(fā)現(xiàn)治療鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者，無(wú)需考慮BRCA基因突變）PARP抑制劑市場(chǎng)分析從全球范圍來(lái)看，奧拉帕利一枝獨(dú)秀，2019年全球銷售額達(dá)8.46億美元，占PARP抑制劑市場(chǎng)的62%。且從近三年的數(shù)據(jù)來(lái)看，奧拉帕利市場(chǎng)份額十分穩(wěn)定，2017年-2019年分別為64%、64%、62%。在新玩家不斷進(jìn)入的背景下仍能保持極高的市場(chǎng)份額一方面源于奧拉帕利的先發(fā)優(yōu)勢(shì)，另一方面在于其適應(yīng)癥的不斷拓寬，2019年12月獲批胰腺癌適應(yīng)癥，前列腺癌、胃癌等適應(yīng)癥的研發(fā)也處于臨床中。

圖2 2015-2019四大PARP抑制劑全球銷售額

（單位：億美元）

從國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的角度分析，盡管尼拉帕利于2019年底獲批上市，但奧拉帕利手握數(shù)張王牌，一是早于尼拉帕利一年多上市，充分享受馬太效應(yīng)的市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)；二是經(jīng)談判進(jìn)入醫(yī)保，放量可期；三是廣闊的適應(yīng)癥，2019年12月獲批BRCA突變晚期卵巢癌患者一線治療。筆者認(rèn)為，與全球格局類似，奧拉帕利早已甩開(kāi)后來(lái)者數(shù)個(gè)身位。PARP領(lǐng)域的刺激戰(zhàn)場(chǎng)才剛剛開(kāi)始，誰(shuí)能絕地求生尚難知曉。一邊是創(chuàng)新藥的亂斗，恒瑞制藥、百濟(jì)神州、人福醫(yī)藥等紛紛涌入該領(lǐng)域；另一邊是仿制藥研發(fā)的追趕，國(guó)內(nèi)目前有9家企業(yè)針對(duì)奧拉帕利開(kāi)展仿制藥研究，包括正大天晴、辰欣藥業(yè)等。未來(lái)，哪家企業(yè)能彎道超車(chē)，讓我們拭目以待。 表2 FDA上市PARP抑制劑適應(yīng)癥

表3 NMPA上市的PARP抑制劑適應(yīng)癥

表4 尼拉帕利國(guó)內(nèi)市場(chǎng)規(guī)模測(cè)算（作者觀點(diǎn)，僅供參考）

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